156093. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a klóramfenikol szililétereinek előállítására
3 156093 4 képletű csoport, melyben R3 , R 4 és R5 jelentése a fentiekben megadott. A találmány szerinti vegyületeket általánosságban oly módon és olyan eljárással állítjuk elő, hogy klóramfenikolt valamely szililező-szerrel reagáltatunk, valamilyen a reakcióban résztvevő anyagok szempontjából alkalmas oldószerben és ezután a szililétert kinyerjük. Alkalmas oldószer a piridin, különösen vízmentes állapotban. A klóramfenikol primer és szekunder hidroxil-csoport jának viszonylagos reakcióképessége olyan, hogy először főleg az előbbi szilileződik, és így kapjuk azokat a szilil-étereket, melyekben RÍ hidrogénatomot és R2 az / —Si— R4 \ R5 képletű csoportot jelenti, azaz pl. a III. képletű vegyületet. Mind a két hidroxil-csoport szilileződik, ha a szililező szerből felesleget használunk, pl. a hexametildiszilazán bifunkcionális vegyületet trimetilklórszilánnal mint katalizátorral együtt alkalmazzuk. Mindkét hidroxil-csoport szililezése könnyen végbemegy környezeti hőmérsékleten és a diiítrimietilszilil)-éter keletkezik. A diszuhsztituált éterek könynyen átalakíthatók monoszubsztituált éterekké, melyekben R2 hidrogénatomot és Rí az előbbiekben említett csoportot jelenti, [így pl. bisz-0-(trimetilsziril)-klóramfenikolt mono~0-(trimetilszilil)-vegyületté] éspedig enyhén savas reakciókörülmények között, így pl. 0,4%-os metanolos ecetsavban. Másféle szililező szerek, melyeknél nem követelmény a katalizátor jelenléte, ugyancsak ismertek és alkalmazhatók. Ilyenek pl. a diorganomonoklórszilándk, így a difenilmonoklórszilán, a dibenzilmonoklórszilán, a metilfenilmonoklórszilán, az etilfenilmonoklórszilán és az etilbenzilmonoklórszilán, lásd a 822 970 sz. angol szabadalmat [ref: Chemical Abstracts 44: 658 (1950)]. A triszubsztituált klórszilánok a trimetilszármazéktól a tribenzilszármazékig bezárólag ismertek és ezeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő Grignard-reagens meghatározott mennyiségét sziliciumtetrahalogeniddel reagáltatjuk. Különböző Grignard-reagensekkel történő lépcsőzetes kezeléssel vegyes trialkilklórszilánofcat kapunk, lásd Gram és Hammond, Organic Chemistry, 257. oldal (1959), továbbá Sneed és Brasted Comprehensive Inorg. Chem. 7: 111—112 (1958). Ugyancsak organoszilánokat ismertet Roberts és Caserio, Basic Principles of. Org. Chem. 1182—1184. old. (1964). A szililezés a monofunkcionális szerekkel katalizátor jelenléte nélkül könnyen végbemegy. Az éter tisztítására az előnyös módszer abból áll, hogy a reakeió'elegyet szárazra pároljuk és a maradékot kloroformban felvesszük. A kloroformos oldatot vízzel alaposan mossuk és a vizes fázis elkülönítése után a kloroformos fázist szilikagélen keresztül szűrjük. A szűrt kloroformos oldatot szárazra párolva a tisztított kristályos szilil-étert kapjuk. A következő példák ismertetik a jelen ta-5 lálmány megvalósítását és alkalmazását, valamint a legjobb kivitelezési módszereket anélkül azonban, hogy ezek a találmányt bármiféle módon korlátoznák. 10 1. példa: Klóramfenikol-bisz-(trimetilszilil)-éter 40 g klóramfenikolt feloldunk 50 ml víz-15 mentes piridinben. A szililezést úgy végezzük, hogy 200 ml hexametildiszilazánt és 100 ml trimetilklórszilánt adunk hozzá és hagyjuk, hogy a reakció szobahőmérsékleten kb. 2 óra leforgása alatt végbemenjen. A reakcióelegy-2Q hez 1 liter kloroformot adunk hozzá és az az egészet körülbelül 3 órán át vízzel mossuk a szennyezések eltávolítása céljából. A vizes fázis elkülönítése után a visszamaradt kloroformos oldatot egy szilikagél tömbön keresz-25 tül szűrjük a poláros szennyezések eltávolítása céljából. Ezután a kloroformos oldatot szárazra pároljuk, így 52,0 g lényegében véve tiszta, kristályos éter-származékot kapunk. Elemzés a C17H28CI2N2O5SÍ2 képlet alapján 30 Számított: C, 43,68; H, 6,04; N, 5,99; Cl, 15,17. Talált: C, 43,42; H, 6,09; N, 5,85; Cl, 15,15. [a]D (EtOH) +5° U.V. (EtOH) 35 1 8 sh 212 12 200 272 10 300 40 A DC50 érték egereken Pasteurella multocida ellen szubkután alkalmazva 21 mg/kg (megfelel 15 mg/kg bázisnak). Perorálisan a DC50 érték 1(5 mg/kg {ímegífieiel ilO mg/kg báizis-45 nak). Ezek az aktivitási adatok a klóramfenikolhoz viszonyított lényegesen nagyobb hatékonyságot mutatják. Patkányoknak perorálisan szuszpenzió formájában 000' mg/kg mennyiségiben 5 napon át 50 adagolva a vegyületet az állatok jól tolerálják, a testsúly, a táplálék átalakítási arány, a vérkép mérési és teljes patológiai vizsgálat alapján. A számított DL50 érték egereken intraperitoneálisan 4123 mg/kg; patkányokon pero-55 ralisán > 4000 mg/kg. Attól függően, hogy a lényegében véve tiszta kristályos állapotba történő átkristályosításnál milyen oldószert használunk, a vegyületet két 60 kristálymódosulatban kapjuk: I.: A kloroformból kristályosított kristálymódosulat melyből egy kis minta finomított ásványolajban a következő abszonbciós sávokat mutatja infravörös fényben, reciprok centimé-65 térben kifejezve: 9
