156043. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piperidinszármazékok előállítására

156043 5 R szer, mint hidrogénklorid, kénsav, p-toluolszulfonsav vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében egy rövidszónláncú alkanollal reagáltatjuk. Az észterezési eljárás egy másik változata értelmében a i(VII) általános képletű karbonsavat előbb egy reakcióképes funkcionális származókká alakítjuk át, majd ezt reagáltatjuk, adott esetben savlekötőszer jelenlétében, valamely rövidiszénláncú alkanollal. így pl. a (VII) általános képletű karbonsav tionilkloriddal való hevítése útján a megfelelő karbonsavklorid-hidrokloridot kapjuk, amelyből azután egy rövidszénláncú alkanollal való forralás útján képezhetjük a megfelelő rövidszénláncú alkilészter hidrokloridjáit. Az észterezési eljárás egy másik változata szerint a (VII) általános képletű karbonsavait először fémsóvá, különösen alkálifém-, ezüst- vagy ólomsóvá alakítjuk, majd ezt egy rövidszénláncú alkanol reakcióképes észterével, pl. egy rövidszénláncú alkilhalogeniddel, p-toluolszulfonsav^alkilészterrel vagy dimetilszulMttal reagáltatjuk. A reakciót adott esetben valamely szerves oldószerben, pl. benzolban, toluolban, éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánlban folytatjuk le és hevítés útján tehetjük teljessé. A találmány szerinti eljárással kapott (I) általános képletű piperidinszármazékok azután kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. így pl. az (I) általános képletű piperidinszármazék szerves oldószerrel, pl. dietiléterrel, metanollal, vagy etanollal képezett oldatához a sóképző savat vagy ennek oldatát adjuk, majd a közvetlenül vagy egy másik szerves folyadék (pl. metanol esetében dietiléter) hozzáadása után levált sót elkülönítjük. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszer-hatóanyagként szabad bázis, vagy valamely gyógyszerészetileg alkalmazható savval képezett addíciós só alakjában alkalmazhatók; ilyen célból olyan sók jöhetnek tekintetbe, amelyek anionjai a szóbajöhető adagolásban vagy nem fejtenek ki saját farmakológiai hatást, vagy valamely kívánt farmakológiai hatással rendelkeznek. Előnyös továbbá oly sókat alkalmazni hatóanyagként, amelyek jól kristályosíthatok és nem vagy csak kevéssé higroszkóposok. Az >(I) általános képletű piperidinszármazékok sóinak képzésére tehát pl. sósav, brómhidirogónsav, kénsav, foszforsav, metiánszulfonsav, etánszulfonsav, '/2-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, boírkősav, citromsav, tejsav, borostyánkősav, fumársav, maleinsav, bemzoesav, szalicilsav, fenileoetsav, mandulasav vagy 1,5-naftalindiszulfonsav kerülhet alkalmazásra. Az (I) általános képletű új piperidinszármazékok orális, rektális vagy parenterális beadásra szolgáló gyógyszerkészítményekké alakíthatók, szabad bázis vagy só alakjában alkalmazott hatóanyaggal. A szabad bázisok ill. gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sók napi adagja felnőtt betegek esetében 1 mg és 100 mg között lehet. Az adagolási egységek pl. drazsék, kapszulák, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák előnyösen 0,i5—90 mg mennyiségben tartalmazhatják az (I) általános képletű piperidinszármazékot vagy annak valamely gyógyszerészeti szempontból elfogadható savval képezett sóját. A köhögés kezelésére szolgáló készítmények esetében szopogatandó tabletták, valamint nem. adagolt készítményeket, pl. a szokásos segédanyagokkal előállított köhögés elleni szirupok vagy cseppek is készíthetők. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: Egy 350 ml-es nógynyakú lombikba nitrogén-légkörben beviszünk 11,0 g brórnfoenzolt 100' ml absz. éterben oldva, majd keverés köz-25 ben, apró darabokra vágott és petroléterrel mosott lítium-huzalt adunk 0,98 g mennyiségben hozzá. Eközben az éter forrásba jön; a reakció ellamyhulása után az elegyet még 2,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 30 Az így kapott feniffitium-oldaíhoz 30° hőmérsékleten egyszerre hozzáadjuk 17,1 g trifenilmetán 80 ml absz. 1,2-dimetoxietannal készített oldatát, amikoris az elegy trifeinilmetil-lítium képződése következtében mélyvörösre 35 színeződik és enyhén forrásba jön. Az elegyet 20 percig keverjük szóbahőfokon, majd 28° hőmérsékleten hozzáadjuk 18,3 g l-i(3-fenilpropi^-izonipekötiinsav-etilészter 210 ml absz. éterrel készített oldatát. Enyhe hőimérséklet-40 emelkedés közben a mélyvörös oldat elszíntelenedik. 10 percig szobahőfokon keverjük a reakcióelegyet, majd egyszerre hozzáadjuk 8,0 g propargilbromid (3-4}rómpropin) 20 ml absz. éterrel készített oldatát. Az elegyet szobahő-45 fokon 2,i5 óra hosszat keverjük, amikoris az sárgásra színeződik és lítiumforomid válik ki. A reakoióelegyhez ezután 10 ml vizet adunk elbontás céljából, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékhoz étert adunk és az így 50 kapott éteres oldatot híg sósavval négyszer extraháljuk. A savas kivonatot egyesítve meglúgosítjuk, majd kloroformmal kimerítően extraháljuk:, az egyesített kloroformos kivonatot szárítjuk és 'bepároljuk. A maradékot éter-55 rel felvesszük, az éteres oldatot szárítjuk, bepároljuk és a maradékhoz csökkentett nyomás alatt desztilláljuk. A kapott l-i(3-fenilpropil)-4-i(2^propinil)-izonipekoitinsav-etilész;ter 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 170^172°-on 60 forr. Kit. 40%, A kapott olajszerű terméket éterben oldjuk és az elméleti mennyiségű fumársav 95'%-át adjuk hozzá. A levált fumarátot leszívatással szűrjük és izopropanolből átkristályosítjuk, Az 65 így kapott l-(3-fenilp:ropil)-4-(2-propinil)-izo-10 15 20 £5 30 35 40 45 50 55 60 3