156042. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilacetamid-származékok előállítására
5 vegyület eket előbb benzaldehiddel kondenzáljuk, majd a keletkezett helyettesített l-fenil-3--benzilidén-2-indohnanokat hidrogénezzük. Egy második reakciósorozat érteimében a II. általános képletű észterek alapjául szolgáló savak előállítására részben ismert helyettesített N-fenil-antranilsavakból indulunk ki. Ezeknek a rövidszénláncú alkilésztereit például lítiumalumíniuimhidriddel éterben vagy tetrahidroíuránban, vagy nátriumbóirihidriddel és lítiumbromiddal dietilénglikol-dimeüléterben helyettesített o-anilino-benzilalkoholokká redukáljuk. Az utóbbiakból aoetilkloiriddal forralva meglepő módon helyettesített a-nklor-iN-iienil-o-tokiidmek, vagy helyettesi tett a-klór-)N-f enil-aoeto-o-taluididek keletkeznek, az N-'fenálgyök szubsztitúciója szerint. Az a-Hór-vegyületekből nátriumvagy káliiumicianiddal történő reakció útján helyettesített ß-ciano~lN-ienil-o-toluidiineket, illetve helyettesített a-ciano-N-fenil-aceto-o-toluidideket [helyettesített onfjN-fenil-acetamido) -fendlacetonitrileket] kapunk. Ezeket nátrium- vagy káliumhidiroxiddal olyan savakká hidrolizálhatjuk, melyek észterei megfelelnek a II. általános képletnek. A helyettesített a-ciano-N-fenilHaceto-o-'toluidideket előbb alkanolos sósavval történő kezeléssel a megfelelő imidoalkilészterhidirokloriddá is átalakíthatjuk és ezeket vízzel megbontva a megfelelő rövidszénláncú alkilesztereket, az utóbbiak hidrolízise útján pedig ugyancsak, a kívánt típusú savakat kapjuk. Egy vagy két rövidszénláncú alkilcsoportot, vagy benzilgyököt, melyek azután a savakban és a megfelelő II. általános képletű észterekben R5 helyettesítőként, illetve R5 és R 6 helyettesítőként fognak szerepelni, az előbbiekben említett a-ciano-vegyületek a-helyzetébe kívánt esetben bevezethetünk, analóg .módion, mint a fent nevezett helyett esi tett l-fenil-íB-indolinonok 3-as helyzetébe. Az I. általános képletű helyettesített fenilaoetamidokat perorálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk. A nevezett vegyületekeit továbbá külsőleg is használhatjuk, kenőcs- vagy napolajalapanyagba beledolgozva. Az I. általános képletű amidok napi adagja reumatikus, ízületi és más gyulladásos betegségek kezelésére belsőleg beszedve 10 és 1000 mg között van, felnőtt betegek részére. Az alkalmas gyógyszeradagolási formák, így a drazsék, tabletták vagy kúpok, előnyösen 5—300 mg-ot tartalmaznak valamilyen I. általános képletű amidből. A peroirális alkalmazás céljából adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerkészítmények hatóanyagként előnyösen 1—90%-nyi mennyiséget tartalmaznak, valamely I. általános képletű amidből. Ezek előállítása céljából a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorblttal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakeményítővel, kukorioakeményítővel vagy amilqpektinnel, továbbá lamináriiaporral vagy citruspulp-porral; oellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, és adott esetben csúsz-6 tatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat hozzáadva tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat például 5 tömény cukor oldattal, amely például rnég arabgumit, talkumot és/vagy titándioxidot is tartalmazhat, vagy valamilyen könnyen illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkal vonjuk be. Ezekhez a bevonatokhoz szí-10 nezékanyagöt is adhatunk, pl. a különböző hatóanyagtartalom megj elöíésére. A következő előírások a tabletták és a drazsék előállítását közelebbről megmagyarázzák: 15 a) 1000,0 g hatóanyagot, pl. 2-[o-(í2,i6-diklór-im-toluid:ino)-f;enil]-a!oetamidot 550,0 g laktózzal és 2:92,0 g burgonyakeményí tővel összekeverünk, a keveréket megnedvesítjük 8,0 g zselatin alkoholos oldatával és szitán át granuláljuk. Szárítás 20 után hozzákeverünk 60,0 g burgonyakeményítőt, 60,0 g talkumot, 10,0 g magnéziumsztearátot és 20,0 g kolloid sziliciumdioxidot és a keverékből 10 000 db egyenként 200 mg súlyú és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát préselünk, me-25 Iveiket kívánt esetben a finomabb adagolhatóság céljából osztó-rovátkákkal látunk el. b) 200' mg hatóanyagot, pl. 2-[o-(;2,6-diklór-anilino)-fenil]-N,N-dimeitil-a!cetamidot 16 g ku-S0 koricakeményítővel és 6,0 g kolloid szilieiumdioxiddal jól összekeverünk. A keveréket megnedvesítjük 2,0 g sztearinsav, 6,0 g etilcellulóz és 6,0 g sztearin kb. 70 ml izopropilalkohollal készített oldatával és III. számú szitán át (Ph. 35 Helv. V.) granuláljuk. A gnanulátumot kb. 14 órán keresztül szárítjuk és azután III-—Hl.a. jelű szitán átdolgozzuk. Ezután 16,0 g kukoricakeményítővel, 18,0 g talkiummal és 2,0 g magnéziumsztearáittal keverjük és 1000 db drazsé-40 magot préselünk belőle. Ezeket bevonjuk 2000 g sellakból, 7:500 g arabgumiból, 0,;1'50 g színezékanyagból, 2000 g nagydiszperzitású sziliciumdioxidból, 2í5 000 g talkumból és 33 350 g cukorból készített tömény sziruppal, majd megszárít-45 juk őket. A kapott drazsék súlya egyenként 360 mg, 200 mg hatóanyagtartalamimal. Rektális alkalmazásra gyógy szer adagolási egységként pl. a kupak jönnek tekintetbe. Ezek 50 valamely I. általános képletű amidnak és valamilyen szuppozitóriumMalapanyiagnak a kombinációjából állnak. Az alapanyag lehet természetes vagy szintetikus trágliaerid-bázisú (pl. kakaóvaj), megfelelő molekulasúlyú polietilén-55 glikol- vagy megfelelő magasabb zsíralkóhol-bázisú. Szóbajiöhetnek még a zselatinból készített végbélkapszulák is, ezek a hatóanyagot vagy alkalmas sóját, megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokkal kombinálva tartalmazzák. 60 A következő példák közelebbről megmagyarázzák a találmány szerinti eljárás kivitelezését, de a találmány terjedelmét semmiképp sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokoik-65 ban adjuk meg. 3
