156010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-származékok előállítására
156010 5 6 hidrokloridjai vízben általában jól oldódnak. Az injekció-oldatok előállítására azonban természetesen felhasználhatók a víziben nem oldódó származékok is, megfelelő szuiszpendálószerekkel, emiulgátoroklkal és/vagy oldásközvetítő adalékokkal önmagában ismert módon történő kombinálás útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--*(3,4,5-trimetox!ibenzioxi)-etil/-piperazin-(l)-il]-teofillin-hidroklorid. 28,7 g (0,05 mól) 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)--propil] -8-[4-/2-hidroxietil/^piperazin-(l)-il] --teofillint 200 ml absz. benzolban oldunk. Az oldathoz 5,3 g (0,05 mól) vízmentes nátriumkarbonátot adunk, maid szdbahőfokon, keverés közben, fél óra alatt hozzácsepegtetjük 11,5 g (0,05 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoil-klorid 100 ml absz. benzollal készített oldatát. Az elegyet szobahőfokon 1—2 óra hosszat keverjük, majd 3—4 óra hosszat visszafolyatóhűtő alatt forraljuk, ugyancsak keverés közben. Ezután a nem oldódott anyagot a még forró reakcióelegyből leszivatással kiszűrjük, majd a szűredéket vízsugár-vákuumban, 50° hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 500 ml vízmentes éterben oldjuk, az oldatot leszűrjük és a szűredékből éteres sósavoldat hozzáadásával leválasztjuk a 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--(3,4,.5-trimetoxibenzoxi)-etil/-piperazin-(l)-il]-teofillin hidrokloridját. Vízmentes etanolból átkristályosítva, 231 C°-on bomlás közben olvadó színtelen kristályokat kapunk. Hozam 25 g (az elméleti mennyiség 63'%-a). A kiindulóanyagként felhasználásra kerülő 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8^[4-/2--hidroxietil/-piperazin-(l)-il]-teofillin az alábbi módon állítható elő: a) 7-{3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-bróm-teof illin: 52 g (0,2 mól) 8-brómteofillin és 57,6 g (0,2 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoasav-3-klórpropilészter elegyét 27,6 g (0,2 mól) vízmentes káliumkarbonát hozzáadásával, 150 ml dimetilformamidban 24 óra hosszat keverjük 100 C° hőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 0 C°-ra hűtjük, a levált kristályos terméket leszivatással elkülönítjük, vízzel, majd híg vizes nátriumhidroxidoldattal, végül ismét vízzel mossuk és toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 175 C°-on olvadó színtelen kristályok alakjában kapjuk a 7-i[3-(3,4,5-4rimetoxibenzoxi)-propil]-8-bróm-teofillint. Hozam 100 g (az elméleti mennyiség 97%-a). b) 7j [3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-üroDÍll-8-í[4-/2--hidroxieti; l/-<piperazin~(l)-il]-teof illin: 51 g (0,1 mól) 743-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-bróm-teofillint 250 ml vízmentes klórbenzolban oldunk és ehhez az oldathoz előbb 10,6 g (0,1 mól) vízmentes nátriumkarbonátot adunk, majd 50—60 C° hőmérsékleten, keverés közben, 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 13 g (0,1 mól) N-(2-hidroxietil)-piperazin 100 ml klórbenzollal készített oldatát. Az elegyet 12 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, keverés közben. A levált nátriumkloridot a még forró reakcióelegyből leszivatással kiszűrjük, majd a szűredéket vízsugár-vákuumban, 50 C° hőmérsékleten bepároljuk. Maradékként sárga, viszkózus olajszerű terméket kapunk, amely éterrel való eldörzszölés hatására kikristályosodik. Ezt a terméket etilacetátból átkristályosítjuk; az így kapott 7-[3--(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]~8-l[4-/2-hidroxietil/-piperazm-(l)-il]-teofillin 130 C°-on olvadó színtelen kristályokat képez. E vegyület hidrokloridja 204 C°-on bomlás közben olvad. Hozam 48 g (az elméleti mennyiség 86%-a). A fenti példában a) és b) alatt leírt eljáráshoz hasonló módon állíthatok elő az alább felsorolt további kiindulóanyagok is: 7^[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/3--hidroxipropil/-piperazin-(l)-il]-teof illin, op.: 150 C°; 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-![4-/2--hidroxipropil/-piperazin-{l)-il]-teofillin, op.: 147 C°; 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-![4-/3-~metoxi-2-hidroxipropil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 129 C°; 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-![4-/4--hidroxibutil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 141 C°; 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8~í4-/2-hidroxietil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 140 C°; 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-i[4-/hidroxipropil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 130 C°; 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8H[4-/24iidroxipropil/-piperazin-(l)-il]-teof illin, op.: 115 C°; 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-i[4-/4-hidroxibutil/-^piperazin-(l)-il]-teofillin, op. 128 C°; 7-{2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-w[4-/3-metoxi-2-hidroxi-propil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 106 C°; 7-[i2-(3,!5-»d! imetoxibenzioxi)-.etil]-8-i[4-/2 1 4iidroxipropil/-piperazin-(l)-il]-teo'fillin, op.: 168 C°; 7-[2-(3,5-dimetoxibenzoxi)-etil]-8-[4-/3-hidroxipropil/-piperazin-.(l)-il]-teofillin, op.: 166 C°; 7-{3-(4-metoxibenzoxi)-propil]-8-<[4-/3-hidroxi-propil/-piperazin-(l)-il]-teofillin, op.: 123 C". 2. példa: 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-[4-/3-(3,4,5--trimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin-(l)-il]-teofillin-hidroklorid lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
