156010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-származékok előállítására
7 60,2 g (0,1 mól) 7-[,2-(3,4,;5"trimetoxiibenzoxi)-etil]-8-{piperazin-(l)-il]-teoiillint 200 ml dimetilformamidban oldunk, majd hozzáadunk 13,0 g (0,1 mól) vízmentes káliumkarbonátot és 29 g (0,1 mól) 3,4,5-trimetoxibenzoesav-(3-klórpropilpésztert ós az elegyet 12 óra hosszat keverjük 100 C° hőmérsékleten. A reakcióelegyet vízsugár-vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml etilacetáttal elkeverjük, leszűrjük és az etilacetátos szűredéket vízzel többször mossuk. Vízmentes nátriumszulfáton való szárítás után az etilacetátos oldatot vízsugár-vákuumhan, 40 C° hőmérsékleten szárazra pároljuk be. A maradékot 250 ml vízmentes éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és a szűredékhez éteres sósavoldatot adunk. Ily módon színtelen kristályok alakjában kiválik a 7-)[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8^4-/3-{3,4,5--tri,metoxibenzoxi)-propil/-piperazin-(l)-il]-teofillin-hidroklorid. Vízmentes alkoholból történő átkristályosítás után a vegyület 140— 143 C°-on bomlás közben olvad. Hozam: 53 g (az elméleti mennyiség 67%-a). A fenti eljárás kiindulóanyagául szolgáló 7--[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-84piperazin-(l)-il]-teofillin az alábbi módon állítható elő: 40 g piperazin, 16 g vízmentes nátriumkarbonát és 75,5 g 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxiJ-etilJ-S-bróm-teofillm elegyét 300 ml klórbenzolban 24 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt keverés közben. Ezután a nem oldódó részt a még forró reakcióelegyből leszívatással kiszűrjük és a szűredéket vízsugár-vákuumban, 60 C° hőmérsékleten bepároljuk szárazra. A maradékhoz 500 ml vizet adunk és 50—60 C° hőmérsékleten 1—2 óra hosszat keverjük. Melegen leszívatással szűrjük és a kapott szilárd maradékot etilacetátból átkristályosítjuk. Az így kapott 7-{2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-i[piperazin-(l)-il]-teofillin 167—• 169 C°-on olvadó színtelen kristályokat képez. 3. példa: 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin-(l)-il]-teofillin-hidroklorid 38,0 g (0,1 mól) 7-[3-hidroxipropil]-8-[4-/2--hidroxip;ropil/-piperazin-j( 1) -il]-teof illint 300 ml vízmentes benzolban oldunk, 20,2 g (0,2 mól) trietólamint adunk hozzá, majd hozzácsepegtetjük 46 g (0,2 mól) 3,4,5-tri;metoxibenzoilklorid 100 ml vízmentes benzollal készített oldatát. Az elegyet 3—4 óra hosszat szobáihőfokon keverjük, majd további 2 óra hosszat forraljuk viszsziafolyató hűtő alatt. A nem oldódó részt a még forró reakoióelegyből leszívatással kiszűrjük és a szűredékből az oldószert vízsugár-vákuumban, 50 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, az oldatot kb. 20 órai állás után leszűrjük és a szűredéket kb. 50 ml térfogatra vízsugár-vákuumban bepároljuk. A maradékhoz éteres 8 sósav oldatot adunk kongóvörösre savas reakcióig, aminek hatására kristályos alakban kiválik a 7-[3j (3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-i[4--/2-(3,4,l5-tri, metoxi(benzoxi)^propil/-piperazin-i(!l)-5 -il]-teofillm-hidroklorid. A szokásos módon történő elkülönítés után. színtelen kristályos terméket kapunk, amely l;2i5 C°-on bomlik. Hozam: 40 g (az elméleti mennyiség 50%-a)-10 A fenti példákban leírtlhoz hasonló módon állíthatók elő a találmány szerinti eljárással az alább felsorolt vegyületek is: 1. 7-[3-i(3.,4,[5-trimetoxibenzoxi)-piropil]-8-15 -[4-/3^(3,4,l 5-tríimetoxii-benzoxi)-propil/-piperazin^(l)-il]-teofillm4iidroklorid, op. 188 C° (boml.). 2. 7-[3^(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-3-metoxi-p!ropil/-20 -piperazinH(l)-il]-teofillin-hidroklorid, op. 95 C° (boml.). 3. 7-[;2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-[4-/2--i(3! ,4, 1 5-triimetoxibenzoxi)-ietil/-pipe:razin-(l)-il]-teofillin^hid!roklorid, op. 10(5 C° (boml.). 25 4. 7^[2^(3,4,15-trimeíoxibenzoxi)-etil] -8-[4-/4--.(3,4,l5-tri!metoxiben:zoxi)-butil/-piperazin-(l)-il]-teoifillin4iidrokloriid, op. 1)65 C° (boml,). 5. 7-[2j(3,5-d:imetoxibenzoxi)-etil]-8-:[4-/i2-'0 -i(3,4;5-tri!mettoxibenzoxi)-propil/-piperazin-(l)-il]-teofilin-ihidroklonid, op. 115 C° (boml.). 6. 7-[2H(3,5-dimetoxi;benzoxi)-etil]-! 8-:[4-/3-(3,5--dimetoxil benzoxi)-propil/-piperaziin-í( 1) -il] -35 -teofillin-hidroklorid, op. 1,23 C° (boml.). 7. 7^[3^(4-metox;ibe:nzoxi)-propil]^8-H[4-/i3-(3,4,!5-- trimetoxibenzoxi) -propilZ-jpiperazin-í 1) -il] --teofillin-hidroklorid,, op. 107 C° (boml.). 8,. 7-[3-(trimetoxibenzoxi) -propil]-H3-[4-/4-<3,4,5--trimetoxibenzoxi) -butil/npiper azinJ( 1 )-il] --teofillin-hidroklorid, op. 123 C° (boml.). 9. 7-ti2'-(trimetoxibenzoxi)-etil]-8-(4-/2-<3,4,5--trimetoxi| benzoxi)-propil/-piperaz;in-i(l)-iil]-teoifillin-hidroklorid, op. 115 C° (boml.). 45 10. 7-[2^(trimetoxiibenzoxi)-etil]^8-(4-/2-(3,4,5--trimetoxibenzoxi)-J3-metoxi-proplil/-piperazin-i(l)-il]-teofiHin-hid;röklorid, op. 113 C° (boml.). Szabadalmi igénypont; Eljárás az (I) általános képletnek megfelelő 55 teofillin-származékok — e képletben Ai és A2 egyenes vagy elágazó szénláncú, 2—4 szénatomos alkiléncsaportokat képvisel; ezek közül A2 még egy rövid-60 szénláncú alkoxicsoporttal helyettesítve is lehet. Rj és R2 1- vagy 2-szénatomos alkoxicsoport, n és m =*1, 2 vagy 3 — 65 előállítására, azzal jellemezve, hogy 4
