156010. lajstromszámú szabadalom • Eljárás teofillin-származékok előállítására

156010 4 (VIII) általános képletű teofillinszármazékot — ahol Ai, A2 és X jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — egy (IX) általános képletű alkoxibenzoesawal — ahol Rí és n jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — halogenidjeivel reagáltatunk 1 :2 mólarányban, adott esetben savlekötőszer jelenlétében. Az így előállított termékek sói színtelen, kristályos, vízben oldódó anyagok. E vegyületek értékes gyógyszereik, amelyek különösen koszorúértágító hatásukkal tűnnek ki. E szempontból ezek a vegyületek felülmúlják a hasonló jellegű ismert termékeket. Emellett e vegyületek terápiás szempontból előnyös központi hatással is rendelkeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek koszorúértágító hatásának farmakológiai vizsgálatát kutyákon vizsgáltuk, a koszorúér-vénás vér oxigén-nyomásának változása alapján, a W. K. A. Schaper és munkatársai által leírt módszerrel [vö. W. K. A. Schaper, R. Xhonneux és J. M. Bogaard „Über die kontinuierliche Messung des Sauerstoffdrusks im venösen Coronarblut" Naunyn-Schmiedeberg's Auch. exp. Path, és Pharmak. 245, 383^389 (19/6(3)]. A narkotizált spontán lélegző állatoknak intravénás úton adtuk be a vizsgálandó vegyületeket. Ilyen kísérleti elrendezés esetén a 5 vizsgálandó vegyület hatására fellépő koszorúér-artériatágulás és a koszörúér-átáramlás ezzel együttjáró megnövekedése a koszorúér-vénás vér oxigén-nyomásának megnövekedését eredményezi. A koszorúér-vénás vér oxigén-nyomá-10 sát polarográfiai módszerrel mértük, platina-elektróddal, Gleichmann és Lübbers módszere szerint [vö. U. Gleiohmann és D. W. Lübbers „Die Messung des Sauerstoffdruckes in Gasen und Flüssigkeiten mit der Platin-Elektrode 15 unter besonderer Berücksichtigung der Messung im Blut" Pflügers Arch. 271, 431—455 (I960)]. A szív-frekvenciát folytonos elektronikus módszerrel határoztuk meg, az artériás vérnyomás szisztolés maximumai alapjánn. 20 25 A fenti módszerekkel végzett farmakológiai vizsgálatok eredményeit az alábbi táblázatban foglaltuk össze. A táblázatban felsorolt vegyületeket minden esetben dihidrokloridjuk alakjában alkalmaztuk a vizsgálatokhoz. A koszorúér-vénás vér oxigén Ada£? nyomásá-Adag nak maximális változása % perc Vegyület LD 50 |/kg egéren A szívfrekvencia maximális változása % perc 7-[2-(3,5-dimetoxibenzoxi)-etil]-8-[4-/2-(3,4,5--trimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin(l)il]-teofillin 7- [2-(3,5-dimetoxibenzoxi)-etil] -8- [4-/3-(3,5--dimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin(l)il]-teofillin 7-[2-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-etil]-8-[4-/2-(3,4,5--trime,

toxibenzoxi)-etii/-piperazin(l)il]-teofillin 7-[3-(4-metoxibenzoxi)-pr opil]-8-[4-/3-(3,4,5--trimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin(l)il]-teofiUin 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-prqpil]-8-[4-/2--(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-et'il/^piperazin(l)il]-teofillin 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil/-piperazin(l)il]-teofillin 7-[3-(3,4,5-trimetoxibenzoxi)-propil]-8-[4-/2--(3,4,5-trimetoxiibenzoxi)-3-metoxi-propil/-^piperazin(l)il] -teof illin 2,0 +132 5 —11 15 2,0 + 33 20 —12 >20 i. v.: 0,15 2,0 + 73 20 + 9 5 2,0 + 32 40 —14 10 i. v.: 0,024 2,0 +132 35 —12 35 i. p.: 0,9 i. p.: 1,0 2,0 +104 40 —53 40 2,0 + 98 30 —11 30 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek a szokásos gyógyszer-alakokban, tehát tabletta, drazsé vagy injekció-oldat alakjában kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. A tabletták és drazsék előállítása során a találmány szerinti eljárással előállított piperazlm-származékot, mint hatóanyagot, a szokásos tablettázási ill. drazsirozási segédanyagokkal, mint keményítővel, tejcukorral, talkummal vagy hasonlókkal keverhetjük. A tabletták és drazsék 60 előállítása során bármely más, a gyógyszerészetben szokásos adalékot ill. segédanyagot is alkalmazhatunk. Az injekcióoldatok előállítására a találmány szerinti piperazin-származékokat különösen pl. hidroklorid alakjában alkal-65 mázhatjuk előnyösen, minthogy e vegyületek 2