156003. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a foszforsav és tiofoszforsav N-helyettesített amidjainak és észteramidjainak előállítására
156003 6 sere. A reagáltatandó vegyületek érzékeny csoportjait a reakció előtt önmagukban ismert védőcsopoirtok bevitele útján védhetjük; e védőcsoportok a reakció után lehasításra kerülnek. Másrészről kívánatos: lehet, hogy az oly (X) általános képletű vegyületekiben, ahol R4 és X 2 egyaránt hidroxilcsoportot képvisel, mindkét hidcoxilicsoporbot egyidejűleg cseréljük ki halogénatornokra. A (VII) általános képletű kiindulóianyag helyett egy (XI) képletű etiléniminoalkanol is alkalmazható a csatolt rajz szerinti (F) reakcióképlet értelmében; ebben az esetben a képződött sósav hatására ugyanis az etiléniminocsoport a (VII) vegyületnek megfelelő Rí = = —<GH2iCH 2 Cl csoporttá hasad fel, amely azután az (A) reakcióképletnek megfelelően tovább reagál a (VI) általános képletű vegyület-10 15 tel és így az (I) általános képletű termékhez jutunk. A találmány szierinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek az ember- és állatgyógyászatiban citosztatikus hatású szerekként kerülhetnek alkalmazásra; e hatásuk alapján e vegyületek értékes gyógyszerek. Az alábbi I. táblázatban összefoglaltuk a találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek néhány jellemző képviselőjének farmakológiai vizsgálata során kapott eredményeinket. A táblázatban a (III) általános képletnek megfelelő és a megadott R3 és R 2 helyettesítőket tartalmazó ciklusos foszfamidészterek kurativ és letalis hatásának mérőszámait adtuk meg, a vegyületek intraperitoneális úton történő alkalmazása esetében. I. táblázat Vegyület Rs R2 DL50 (1) mg mmól DC50 (4) rag mmól Index DL50 (1) i(4j" kg kg kg kg DC50 ( 1160 0/57 75 0,23 160 0,61 ili2 8 as 0,04 0,025 0,04)6 13 9 13 (A) (B) (C) ^QH2 |CH a a —CH2OH 2 lCl —H —H JCH2 CH 2 C1 --CHaiQHalCl Vegyületek: (A) = iN,N-jbisz-'^-klórétilamiinoHN',0-propilénfoszforsavésztier -diamid. (Összehasonlítási alapként.) (B) = asr,;N,:N'^trisz-](2-lklóretil)-0Nr',O-propilénfosztforsavészter-diamid (az íl. példa szerinti termék). (C) = !N,N'-ibisz^(2^klóiretiil)jN'p-propilén-Ifoszforsavészter-diamid (a 4. példa szerinti termék). A DC50 (4) érték meghatározása patkányon, Yosihida-ascites-szarkömán történt, a D teljes adagnak 4 egymásutáni napra való elosztásával. A terápiát a beoltás napján kezdtük meg; az állatok megfigyelése 90 napig tartott. A DL50 (1) érték meghatározása ugyanilyen törzsbeli patkányokon, a vegyület egyszeri beadásával történt; megfigyelési időtartam .14nap. Az 1. példa szerinti módon előállított (B) vegyület igen jó kemoterápiás hatást mutatott a kemoterápiával szemben egyébként rezisztens „37" szarkómával és EhrMtih^karcinómával szemben egereken; az összehasonlításul alkalmazott (A) vegyület ezekkel szemben hatástalan vagy csak szubtoxikus adagban hat. A 4. példa szerint előállított (C) vegyület az összehasonlítási alapként alkalmazott (A) vegyülettel szemben azzal tűnik ki, hogy a letialitási kísérletiben a toxikus hatáskomponens kumulációja kisebb mértékű. így az (A) vegyület esetében a DL^ (4) érték 140 mg/kg, vagyis alacsonyabb, mínt a DL50 (1) érték, ezzel szemben a Í(C) vegyület esetében a DL50 (4) érték 190 mg/kg, vagyis egyértelműen magasabb a 30 35 40 45 50 55 60 65 DL50 (1) értéknél. A toxiikusság kumulációjának kisebb mértéke a vegyület huzamosabb alkalmazása esetén bír nagy jelentőséggel. Emellett az (V) képletű vegyület vízben való jó oldhatóságával is kitűnik és ezen túlmenően egy újfajta citosztatikus hatástípust képvisel, amelyben a két 2:-klór^etil-csoport már nem ugyanazon a nitrogénatomon foglal helyet, mint a nitrogénmustár-vegyületeknél, hanem két különböző savamid-kötésű nitrogénatomhoz kapcsolódik. Végül a találmány szerint előállított új vegyületek azzal is kitűnnek a gyógyászati gyakorlatban széles körben bevezetett citosztatikus hatású (A) vegyülettel, a N,:N-ibisz-'/5-klóretilamino-IN',0-propilén-ifoszforsavészter-'dia;mid^ dal szemben, hogy vizes oldatban nagyobb a stabilitásuk, amint ez az alábbi II. táblázatból kitűnik. Ezekből a találmány szerint előállított vegyületekből 7,5 pH-értékű hidrogénikarfoonátpüflferoldatban, 37,5 C° hőmérsékleten való 10 napi állás folyamián csupán kfo. 1/6 része hasadt le annak a klór-ion mennyiségnek, amely ugyanennyi idő alatt, azonos körülmények között az összehasonlításul alkalmazott ismert (A) vegyületből lehasadt. II. táblázat Vegyület 10 nap alatt lehasadt klorid-ionok, val/mól (A) (B) (1. i(C) (4. példa) példa) 1,26 0,12 0,18 3
