155946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
3 Az (I) általános képletű kinazolin-származékok ammóniával vagy primer amiinokkal (pl. alkilaminokkal) történő, (III) képletű benzodiazepin-^származékoikhoz vezető reakcióját inert oldószer jelenlétében hajthatjuk végre. Oldó- 5 szerként pl. víz, alkanoiok, éterek, (mint tetrahidropirán, dioxán) stb. alkalmazhatók. Eljárásunk oly módon is elvégezhető, hogy reakcióközegként az amiin-komponenst alkalmazzuk. A reakcióit előnyösen szobahőmérséklet körüli 10 vagy ennél valamivel magasabb hőfokon végezhetjük el, azonban ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékletek (célszerűen —^60 C° és 150 C° közötti tartományban) ugyancsak alkalmazhatók. 15 Az (I) általános képletű kinazolin-származékok előállítása valamely (IV) általános képletű amin {mely képletben Rx—R 7 jelentése a fent megadott) és RioX általános -képletű vegyület reakciójával történhet (mely 'képletben R10 és 20 X jelentése a fent megadott). A kvaternerezést bármely szokásos kvaternerezési 'módszerrel elvégezhetjük. E célra pl. kis szénaitomszámú alkilhalogenideket (mint metiljo'did, metilbromid, metilkloirid:, etiljodid, etilklorid és hason- 25 lók), kis szénatomszámú alkilszulfátok (pl. dimetilszulfát, dietilszuifát) és kis szénatomszámú alkilarilszulfonátok (pl. metil-p-toluolszulfonát) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű kvaterner sók új vegyületek. E sók anionja 3® bármely szokásos szerves vagy szervetlen anion lehet. Az anion a kvaterner ammónium-só előállításánál felhasznált kvatemerezőszerből származhat, vagy pedig bármely szokásos savval képezett addíciós só anionja is lehet, melyre a kvaternerező szer anionja a savval képezett addíciós sóval lecserélhető (pl. ásványi savak, mint sósav, kénsav, foszforsav; p-toluol-szulfonsav, maleinsav, borkősav és hasonlók sói). .„ A (IV) képletű tercier aminovegyületek ismert vegyület-csoporthoz tartoznak. Az (I) képletű vegyületek előállításához kiindulási anyagként az alábbi tercier kinazolinok alkalmazhatók : : H *' 45 2-dimetilaminometil-'4-fenilki[nazolin-3-oxid; (2-hexametálén-iniinomietil^4-fen;ilkinazolin-3--oxid; 2-miorfoIinometil-4-fenil-k:inazolin-3-oxid; i6-iklór-2-di:rnetilanimometól-4-fenill k!Ínazolin-3--oxid; i6Tklór-4-fenü^2-piperidinometil-Jsinazolin^ 50 -13-oxid; e^dór^^tilénitninonietiM-fenilkinazolin-3-oxid; 6-klór-2-moirfolinometil-4-f enilkinazolin-3-oxid; <6-Mór-2-[(hexahidix>azepinr4-il)metil] -4-f enilkinazolin-3-oxid; 6-trifluorme til-2-dimetil-aminoimetil-4-f enilkinazolin^3-oxid; 55 6-Mor-2-idinietilam;inoimetil-4-(o-| klor-fenil)-ikinazolin-3-oxid; 'ö^lór-S-dimeituammometiM^o-fluor-f enál) -kinazolin-3-oxid; 6^metil-4-f enil-2-piperidinom-etilkinazolin-3-oxid; i6-klór-4--fenil-2-piperazmometiMnazolm-3-oxád; 6-klór- QQ ->4-fenü-2-N-nietmpiperazino^rnetilkinazolin-3--oxid; 6-klor^2-piper!idinometil--4-fenilkinazolin^ -3-oxid és hasonlók. A gyógyászatban felhasználható {III) képletű vegyületek előállításánál értékes közbenső ter- 65 4 mékként szereplő i(I) képletű Mnazolin^származékok maguk is kardioafctív és antibakteriális tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek a gyógyászatban pl. a fenti képletű bázist vagy sóját mint hatóianyagot és enterális, perkutáns vagy par enterális adagolásra alkalmas, inert, szerves vagy szervetlen 'gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában nyerhetnek alkalmazást. Hordozókérit pl. víz, zselatin, gumi arabikum, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, polialkilénglikoloík, vazelin stb. alkalmazhatók. A 'gyógyászati készítmények szilárd '(pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula); félszüárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgáló szerek, az ozmózisnyomás változását előidéző sók vagy pufferek) és/vagy egyéb, gyógyászatilag értékes anyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat e példákra korlátoznánk. 1. példa: 1 g (2,19 millimól) (6-.klór-4-fenil-:2-kinazolinilmetil)-trimetilHammóniumjodid-3-oxidot kb. 20 ml folyékony monometilaminnal zárt csőben 19 napon keresztül 25—28 C°-on reagáltatunk. A csövet ezután kinyitjuk és a ím etilamin feleslegét elpárologtatjuk. A maradékot 15 ml forró metanollal extraháljuk, az oldatot szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a maradékot híg, jéghideg sósav és éter között megosztjuk. A vizes savas réteget híg nátiriumhidroxiddal óvatosan meglúgosítjuk és a kiváló 7-klór-2-metilamino-5-feml-3H-'l,4-benzodiazepin-4-oxidot metilénklorid'os extrakcióval elválasztjuk. Narancssárgaszínű, kristályos terméket kapunk. Acetonos eldöírzsölés után e vegyület halványsárgaszínű lemezes kristályait nyerjük. Op.: 2;36-H238 C°. A reakció —5 és —10 C° közötti hőmérsékleten, 6 óra alatt is végrehajtható. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 5,0 g <(15,,9 millimól) 6~klór-2KÍimetilaminometil-4-feml-kinazolln-3-Qxid 50 ml metanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten 5,0 ml (11,35 g, 80 millimól) metiljodiddal kezeljük. A reakció-termék hamarosan kikristályosodik, melyet jégfürdőn végrehajtott hűtés segítségével elválasztunk. A termék (6-klórj 4-fenil-2--kinazolinmetil)-trimetil-ammóniumjodid-3--oxid; sárga, 199—201 C°-on bomlás közben olvadó prizmák alakjában. További metanolos átkristályosítás után az olvadáspont 201—203 C°-ra emelkedik (bomlás). 2
