155946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzodiazepin-származékok előállítására
5 2. példa: 1,0 g (1,96 millimól) l-(6-klór-4-fenil-2-kinazolinmetil)-l-imetilhexahidroazepiniumjodidi-N3 -oxidot szobahőmérsékleten keverés közben, részletekben ,20 ml 12%-os metanolos monometüamin-oldathoz adunk. A reakcióelegyet további 69 órán át keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot híg sósav és éter eleigyével extraháljuk. A vizes savas réteget szűrjük, majd híg nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk. Metilénkloridos extrakció után 7-klór-2-metilamino-5rfenil-3H-'l,4-benzodiiazepin-4-oxidot nyerünk. Acetones eldörzsölés után 'gyengénsárga színű, 234—237 C°-on olvadó prizmákat kapunk. A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 30,5 g ,(0,10 mól) 6-klór-2,-klórmetil-4-fenilkinazolin^3-oxidOt 30 perc alatt, szobahőmérsékleten, keverés közben részletekben 70 g (0,7 mól) hexametilénimin és 120 ml metanol oldatához adunk. A keverést további 16 órán át folytatjuk, majd a reakcióelegyet vákuumban 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten bepároljuk. Az oldatott a nem-bázikus' szennyezések eltávolítása céljából éterrel extraháljuk. A vizes savas réteget lehűtjük és híg nátriumhidroxiddal ímeglúgosítjuk. A kiváló nyers reakcióterméket metilénkloridos extrakcióval elválasztjuk. Metilénklorid-hexáivelegyből történő átkristályosítás után '6-klór-2-((hexahid:roazepin-l-ilJ-imetilj-^-fenil-kinazolin-S-oxidot kapunk. Op.: 98—ilOO C°. További, óter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után 99—lOll C°-on olvadó sárga tűket kapunk. 5,0 g (13,55 millimól) 6-klór-2-[(hiexahidroazepin-l-il)metil]-4^fen:ilkinazolin-3-oxidoit 100 ml acatonnal képezett oldatát keverés közben szobahőmérsékleten 4,24 ml (9,66 g; 68 millimól) metiljodiddal elegyítjük. A kiváló reakcióterméket elválasztjuk, acetonnal és éterrel mossuk. Metanol-etanol elegyből történő átkristályosítás után 208—210 C°-on bomlás közben olvadó l-(6-klór-4-fenil-2-kinazohnilmetil)-Jl-metilhexahidroazepini um-jodid^3-oxidot kapunk. További metanolos átkristályosítás után sárga, 205—207 C°-on bomlás közben olvadó prizmákat kapunk. 3. példa: 0,77 g {1,69 millimól) (6-Mór-4-fen£-2-kmazolinilmetil) trimetil-ammónium j odid-3-oxidüt 25 ml 12%-os metanolos monometilamin-oldattal kezelünk. A reakcióterméket a 2. példában ismertetett módon izolálva 235—237 C° olvadáspontú 74dár^2^metü-amino~5-f enil-3H-l ,4--benzodiazepin-4-oxidot kapunk. 4. példa: 6-Mór-4^fenilH2-piperidmom.ettl^kinazolin-3-noxidot mietüjodiddal reagáltatunk, majd a 6 képződő kvaterner amint az 1. példában leírt módon monometilaminnal hozzuk reakcióba. A kapott termék a 7-kló;r-2-metilamino-5-fenil-3Hnl ,4-benzodiazepin-4-oxid. 5 5. példa: 6^klórJ2Hmorfolinomietii-4-feniil-kinazolin-3--oxidot metiljodiddal reagáltatunk, miajd a kép-10 ződő kvaterner amint az 1. példában leírt módon monometilaminnal hozzuk reakcióba. A kapott termék a 7-klór-2-:metilaminio-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid. 15 6. példa: 6-klór-2-,etiléni;minometil-4-fenil-kinazolin-3--oxidot metiljodiddal reagáltatunk, majd a képződő kvaterner amint az 1. példában leírt mó-20 don monometilaminnal hozzuk reakcióba. A ka^ pott termék a 7-klór-2-metilamino-5-fenil-3HJl ,4-benzodiazepin-4-oxid. 25 7. példa: 6-klór-2^pirrolidinometil-4-fenil-kinazolin-^3--oxidot metiljodiddal reagáltatunk, majd a képződő kvaterner amint az 1. példában leírt mó-30 don monometilaminnal hozzuk reakcióba. A kapott termék a 7-klór-2-metilammo-5-ienil-3H-1,4-benzodiazepin-4-oxid. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (III) általános képletű benzodiiazepin-származékok előállítására (mely képletben Rs, R 4 és R 5 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetil-csoport; R^ és R7 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkil-csoport és R8 jelentése hidrogénatom vagy 45 kis szénatomszámú alkil-csoport) azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű kinazolin-származékot (mely képletben R3, R4, R ä, R« és R7 jelentése a fent megadott; Rí és R2 jelentése külön-külön kis szénatomszámú alkil-cso-50 port vagy együtt kis szénatomszámú alkilénvagy oxa-kis szénatomszámú alkilén-csoportot képeznek; R10 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy aralkil-csoport és X valamely savaddiciós só anionja) valamely (II) általános 55 képletű vegyülettel reagáltatunk (ahol R8 jelentése a fent megadott). 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 60 anyagként olyan, az 1. igénypontban ismertetett képletű kinazolin-származékokat alkalmazunk, melyekben R4 , R5, Re és R7 jelentése hidrogénatom. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganato-65 sítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 3
