155945. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5béta-H-6-ketoszteroidok előállítására
19 155945 20 oldatához csepegtetjük. Az elegyet ezután 0 C°ra hagyjuk melegedni és ammóniumklorid-oldattal megbontjuk. Az éteres extrakció után kapott nyersterméket 200 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. A 2 liter 1 : 1 arányú benzol-petroléter eleggyel végrehajtott eluálás után kapott frakciót elöntjük. A kívánt terméket 10% metanolt tartalmazó kloroformmal eluáljuk, 140 g alumíniumoxidon ismét kromatografáljuk, mimellett a frakciót vékonyrétegkromatográfiával követjük. A melléktermékeket 1 : 1 arányú petroléter-benzol eleggyel eltávolítjuk, majd a (22R)-2ß,3/?-diacetoxi-22-hidroxi-25-(tetra:hidropirán-2-iloxi)-z17 -kolesztén-23--in-6-ont benzollal és 1% étert tartalmazó benzollal eluáljuk. A termék izopropiléteres átoldás után 188 C°-on olvad. UV %3 = 14 600. 200 mg előhidrált platinaoxidhoz 50 ml metanolban 1,0 g (22R)-2/í,3/í-diacetoxi-22-hidroxi-i2i5-(tetrahidi ropirán-2-iloxi)-zl 7 -kolesztén-2:3--in-6-ont adunk és 75 ml hidrogén felvételéig hidrogénezünk. A termék 155—156 C°-on olvadó (22R)-2/j,3/?-diacetoxi-22-hidroxi-25-(tetrahidropirán-2-iloxi)-/l7 -kolesztén-6-on. UV e-,Vl = == 14 4O0. A fenti termékből 3,0 g-ot 150 ml abszolút dioxánban 6 g szeléndioxiddal 15 órán át 20 C°-on keverünk. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet 1 g dezaktivált Raney-nikkellel elegyítjük, 30 percen át keverjük, és leszűrjük. A szűrletet kloroformban oldjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradék éteres átkristályosítása után 194 —195 C°-on olvadó (22R)-2'/?,3/3-diacetoxi-14a, 22-dihidroxi-25-(tetrahidropirán-2-iloxi)-/|7 -kolesztén-6-ont kapunk. UV s2í0 == 12 700. 32. példa: 500 mg 20-(l',4'-dihidroxi-4'~metil-pentil)-/|7 -5ot-pregnén-2/?,3/ 5,14cr-20-tetrol-6-on-2,3-diace'tatot 100 ml metanolban 50 percen keresztül 250 mg káliumkarbonát je^nlétében forralunk. A reakcióelegyet ecetsavval semlegesítjüik és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott reakciótermék tisztítása és izo1 á 1 ása preparatív rétegkromatográfiával történik (kovasavgél PF954 Merck AG.), kloroform/metanollal. A 237,5 —239,5 C°-on olvadó 2i3,3:/U4~,20.22,25-hexahidroxi-zl7 Hkoprosztén-6-ont izoláljuk. UV sv0 = = 12 400. A kiindulási anyag a 20-etiléndioxi-5a-pregnán-3a-ol-6~on-ból [Journal für praktische Chemie 26159 (64)] állítható elő oly módon, hogy a 34iidroxicsoportot 3-oxo-^soporttá oxidáljuk, a 2-helyzetben brómo^unk, a kapott terméket LiAl(t.-BuO)H-el redukáljuk, 3/?-acetáttá acetilezzük, ezüstaoetáttal 2'/?,3/J-diacetáttá alakítjuk, a 7-helyze,iben brómozzuk, majd hidrogénbromidot vonumk e1 . maid savas ketálhasítással 2ő,3/9-diacetoxi-/(7 -5/'-pregnén-6.20--dionná alakítjuk, majd 2-m°t il-2-tetrahidropiraniloxi-5-bróm-pentánnal Wittig szerint a zl7' 20 < 22 >-kolesztadién-származékká alakítjuk, a zj2ü(22)_] se t;tős!kíötést epoxidáljuk, az epoxidot eihidrolizáljuk és a 14a-helyzetben alliloxidációt hajtunk végre. 5 33. példa: 550 mg 2yS,3/),14a-trihidroxi-20-hidroximetil-^7 -5a-pregnén-6-on-2,3,22-triacetátot 27,5 ml 1%-os metanolos káliumhidroxid oldattal 30 10 percen át forralunk, majd a reakcióelegyet feldolgozzuk. A kapott 2/?,3/?,14a-trihidroxi-20--hidroximetil-z)7 -5/3-pregnén-6-ont (6) tetrahidrofuránból-etilacetátból átkristályosítjuk. Op.: 255-^257 C°. UV %«= 11900. 15 A kiindulási anyag a következőképpen állítható elő: 3,3-etiiéndioxi-20-hidroximetil-/f»-pregnént perecetsawal epoxidálunk és perklórsawal a 20. példa 2. bekezdésében leírt módon 20-hidr-20 oximetil-5:a-pregnán-3,6-dionná (op.: 180—181 C°) alakítunk. Az ily módon kapott 3,6-diont a 20. példa 3—5. bekezdése szerinti módszerrel 2oc-bróm-20^hidroximetil-5a-pregnán-3/5-o1 -6-on-3,22-25 -diacetáttá (op.: 208—209 C°) alakítjuk, mely vegyület a 20. példa 6. és 7. bekezdésében leírt módon ezüstacetáttal, majd brómmal kezelünk. Az ily módon kapott 7or-bróm-2/3,3/?-dihidroxi-20-hidroximeül-5o'-pregnán-6-on-2, d0 3,22-triacetátot (op.: 147—148 C°) dehidrobrómozásnak vetjük alá és ily módon a A '-vegyületté alakítjuk (op.: 208,5—209,5 C°), melyet a 20. példa utolsó és első bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon szeléndioxiddal 35 253—254 C°-on olvadó 2ß,3/3,14ö-trihidroxi-20--hidroximetil-zl7-5a-pregnén-6-on-2,3,22-triacetáttá alliloxidálunk. 34. példa: 40 200 mg 2/?,3j3,14ia-trihidroxi-20-hidroximetil-/l7 -5^-pregnén-6-ont 50 ml acetonban 0,2 ml bórtrifluorid-éteráttal reagáltatunk és a reakcióé1 egyet a 16. példában ismertetett módon 45 feldolgozzuk. Az ily módon kapott 2ß.3'.#-4zopropilidén-dioxi-20-hidroxi-metil-14a-hidroxi-zl7-5'/?-pregnén-6-ont aceton-hexánból átkristályosítjuk. Op.: 240—241 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás (I) részképletű 5ß-H-6-ketoszteroidok elállítására (mely képletben R1 jelen+ése 55 szabad vagy észterezett, ^-konfigurációjú hidroxi-csoport; R2 jelentése szabad vagy észterezett hidroxi-csoport; vagy, amennyiben az R2 szubsztituens '/^-konfigurációjú, úgy R1 és R 2 együtt alkiléndioxi-csoportot is képezhet (az-60 zal jellemezve, hogy a) valamely megfelelő 5a-H-6-ketoszteroidot energiaközléssel, katalizátor jelenlétében, vagy anélkül, vagy b) valamely megfelelő 5,6-oxido-szteroidot 65 savas katalizátor jelenlétében 10
