155881. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinsav-származékok előállítására
hogy a nikotinsavat fenolmolekulával észterezzük, ami vagy nehezen szappanosíthatő vagy erős térbeli gátlást mutat, ez az eset áll fenn, ha az eszkuletin molekula 4-es helyzetében alkilgyök van. 5 A találmány szerinti eljárással előállított nikotinsav-származékok arteriális kásadaganat, az alsó végtagok arteritisének kezelésére, vérlipidanyiagcsere panaszok, valamint koszorúérgyulladások kezeléslére alkalmazhatók. 10 Különösen a 4-metüeszkuletin-dinikotinát (1 általános képlet, R = H) csökkenti az erősen megnövekedett vérlipoidok' szintjét, a koleszterin-szintet és a trigliceridek szintjét. IS A hatásos és a mindig jól elviselhető adag felnőttek esetén napi 1,20 g és 1,60 g között változtatható. Még ilyen nagy adagok esetén sem lép fel perifériás értágulás, ill. pirulás. 20 A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy a nikotinsavat vagy annak egy funkcionális származékát ismert módon 4Jt-metilén-eszkuletinnel reagáltatjuk és a 4-JR-metilén-eszkuletin kívánt 6,7-<linikotinátját elkülönítjük. 25 Ilyen ismert módszerek az alábbiak lehetnek: a) nikotinsavat savas katalizátor jelenlétében 4-R-metilén-eszkuletinnel reagáltatunk, b) nikotinsavat dehidratálószer, így karbodíimid vagy etoxiacetilén jelenlétében 4-R-meti- j0 lén-eszkuletinnel reagáltatunk, c) nikotinsavanhidridet bázikus szer, így trietilamin, piridin vagy metiletilpiridin jelenlétében 4-R^metilén-eszkuletinnel reagáltatunk, d) nikotinsavkloridot bázikus szer, így trietil- 35 amin, piridin vagy metiletilpiridin jeteitiétéhen é-R-^metilén-eszkuletínnel »eagál tatunk. A találmány szerinti «eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk raeg. 40 1. példa: 4-Metil-eszkuletin-46,7-dinikotinát előállítása nikotinsavanfoídrídből. 45 128 ml kloroformhoz keverés közben 49,35 g nikotinsavanhidridet és 13,84 g 4-metíl~eszkuletint (amelyet az Org. Synth, Coll. 1, 360' ismertet) adunk és a forráspont hőmérsékletére melegítjük. Lassan 26,9 ml tríetílamínt adunk 50 az elegyhez és 3 órán át a forráspont hőmérsékletén tartjuk. A kloroformos fázist lö9/«-<3S vizes nátriumkárbonát-oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 28,6 g nyersterméket kapunk, amelyet acetonból vég- 55 zett átkrístályosítással tisztítunk. Ily módon 11 g 4-metíl-eszkulette-6,i7-Hdínikotiná*ot kapunk. A 4-metil-eszkuletín-6,'7-dímkötínát színtelen kristályok alakjában keletkezik, amelyek ecet- €0 savban és ktoroformban oldódnak, kevéssé oldódnak alkoholban és acetenbaaa és nem oldódnák vízben. Az olvadáspont Koffer-készüléken meghatározva 172 C°. .'65 4 Infravörös spektrum (Nujolban): eltűnnek a hidroxíl-sávok 3300 cm-nél, a 4-metil-eszkuletin jelentkezik. Elemzési eredmények e2 2H 14 N 2 0 6 -ra vonatkoztatva : számított: C% 65,(67, H% 3,5, N% 6,®6 talált: C% 65,5, H% 3,4, N»/, 7,0 Tudomásunk szerint ezt a vegyületet az irodalomban még nem írták le. 2. példa: /4-!Metil-e3ak«letin^-6,7-dinikotinát előállítása nikotinsavkloridból. m ml tionilkloridhoz keverés és kb. 30 C°-ra való hűtés közben 20 g nikotinsavat adunk. Az elegyet ezután egy óra alatt a tionilklorid forrpont hőmérsékletére melegítjük. Ezután a tionilklorid feleslegét vákuumban végzett bepárlással eltávolítjuk. A képződött nikotinsavklorid hidrokloridját 200 ml kloroformban adagoljuk. Az elegyhez ezután 47 ml trietilamint és 12 g 4-metil-eszkuletin 80 ml kloroformmal készített szuszpenzióját adjuk, és 3 órán át viszszafolyató hűtő aktt a forráspont hőmérsékletén tartjuk. Lehűlés után a reakcióelegyet először vízzel, lajd 10%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, végül újra vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. Így 21,3 g nyersterméket kapunk, ezt acetonból végzett átkrístályosítással tisztítjuk. 18,1 g 4-metil-eszkuletin-J6,7-dinikotinátot kapunk, amely az 1. példa szerinti módon előállított termékkel azonos. A találmány szerinti «Ijáz&Ml előállított matöttnsav-szariBiazékok kisBerelfegiők. feaWettók, bevont tabtetták, pirulák, kapszulák, emulziók és végbélkúpok alakjában. A gyógyászati formákat, így tablettákat, fcevont tablettákat, pirulákat, kapszulákat, emulziókat és végbélkúpokat a szokásos módon állíthatjuk el«. Farmakológiai vizsgálatok Toxicitás meghatározása akut kísérletben Az 50%-os halálos dózist {lMm ) egereken Drags*edt és Lang módszerével határoztuk meg oly módon, 'hogy a 4-*n'etil-eszku.letio-6,,7Hlinikotinátot gumi arábikum vizes oldatával készített szuszpenzióban adagoltuk. Az alábbi eredményeket kaptuk: intraperitoneálís adagolás 1 gß^S szubfcután adagolás 2 g/kg orális adagolás 3 g/kg Hipolipémiá« aktivitás A hipolipémiés aktivitást patkáísyAQö határoztuk meg Jacobs és munkatársainak mód-2
