155862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-metil-alfa-amino-béta-(hidroxifenil)-proplonsav-származékok előállítására

155862 5 6 93,5 g a-metil-«-cian-/í-(4-metoxi)-propionsavas metilésztert 200 ml 95%-os metanollal 0, C°-on készített oldatához 30 perc alatt 200 g koncentrált kénsavat adtunk élénk keverés közben, 0—10 C°-on. Az oldatot kb. 6 óra hosz- 5 szat vissza folyató hűtő alatt melegítettük, majd lehűtöttük és 1 liter jég-víz elegybe öntöttük. A szerves fázist híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, majd vákuumban betöményítettük. A megmaradó olajszerű anyag állás io során kikristályosodott, leszűrtük, mostuk és megszárítottuk. így a-metil-a-karbometoxi-/?-.(4-metoxifenil)-propionsavas metilésztert kaptunk jó hozammal. 15 2." példa: Részleges hidrolízis félészterré 80 g az 1. példa szerinti módon nyert diészter 500 ml metanollal készített oldatához 12 g 500 ml metanolban oldott nátriumhidroxidot adtunk 1 óra alatt. A keletkező félészter-olda^ tot kb. 6 óra hosszat kevertük, majd hirtelen forrásig melegítettük és melegen szűrtük a di-só eltávolítására. Az oldatot ezután gyorsan 0 C°-ra hűtöttük, és a keletkező mono-só csapadékot leszűrtük, kevés hideg metanollal mostuk, és vákuumban szárítottuk. Ily módon jó hozammal kaptuk az a-metil-a-karbometoxi-/5--(4-metoxifenil)-propionsav nátriumsóját. 3. példa: Rezolválás A 2. példa szerinti nedves sót 60 C°-on 1 liter metanolban oldottuk, tisztára szűrtük, és pH-ját vizes 2n sósavval (135 ml) 5±0,2-re állítottuk be. Az oldatot 3,4 g tiszta L-észterrel, L-a-metil^a-karboxi-/?-(4-metoxifenil)-propionsavas metilészterrel beoltottuk, majd lassan, 6 óra alatt 30 C°-ra hűtöttük. A keletkező L-félésztert leszűrtük, kevés hideg éterrel mostuk, és vákuumban 40 C°-on szárítottuk. így ű-metil-a-karboxi-</J-i

(4-metoxifenil)-propionsavas metilésztert nyertünk jó hozammal. 4. példa: Oldatok újra-észterezése A 3. példa szerinti oldatokhoz (1,1 1) hozzáadtuk a 2. példa szerinti eljárás során kiszűrt di-sókat, és az elegyet vákuumban betöményítettük. A maradékot 750 ml metanollal és 100 ml koncentrált kénsawal hígítottuk, majd vákuumban újra bepároltuk. Az olajszerű maradékot 750 ml metanolban oldottuk, és 7 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítettük. Ezután az oldatot 125 ml térfogatra betöményítettük, 20 C°-ra hűtöttük, és 500 g jeges vízzel hígítottuk. A szerves fázist híg nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mostuk, vákuumban be~. pároltuk; olajszerű maradékot kaptunk, amely állás folyamán kikristályosodott. A terméket leszűrtük, mostuk, szárítottuk, így az a-metil-a-karbometoxi-/?-(4-metoxifenü)-propionsav metilészterét kaptuk, amely alkalmas az újbóli beadagoláshoz. 5. példa: L-azid előállítása 30 g, a 3. példa szerinti módon nyert L-félészterhez és 30 ml benzolhoz a forráspont hőmérsékletén 30 ml tionilkloridot adtunk, és az elegyet 3 óra hosszat a forráspont hőmérsékletén tartottuk. Ezután az oldószert és a tionilklorid maradékát vákuumban eltávolítottuk, és a maradékot 75 ml dioxánban oldottuk. Az oldatot 75 ml térfogatra pároltuk be, 0—5 C°-ra hűtöttük, és 30 perc alatt 7,15 g nátriumazid 20 ml jeges vízzel készített oldatát adtuk hozzá. Ezután további kb. 70 ml jeges vízzel lecsaptuk a savazidot. A keletkező szuszpenziót további 30 percen át 0—5 C°-on kevertük, majd leszűrtük, mostuk és 25 C°-on vákuumban szárrítottuk. így L-a-metil-a-karbometoxi-/J-(4-metoxifenil)-propionsav azidot nyertünk. 6. példa: a-Metiltirozin előállítása 27,7 g az 5. példa szerinti módon nyert savazid 125 ml benzollal készített oldatát lassan 25 C°-ról 80 C°-ra melegítettük, a felfűtési sebességet a nitrogénfejlődés szerint szabályoztuk. A nitrogénfejlődés megszűnésekor az oldatot 10 percen át a forráspont hőmérsékletén tartottuk, és az oldószert gőzzel teljesen eltávolítottuk. A keletkező vizes szuszpenziót vákuumban kb. 100 ml térfogatra pároltuk be, és egyenlő térfogatú 37%-os sósavval felhígítottuk. A megsavanyított elegyet ezután 30 órán keresztül a forráspont hőmérsékletén tartottuk, majd a keletkező oldatot 60 C°-on aktív szénnel kezeltük és szűrtük. A szűrlet pH-ját 6,0-ra állítottuk be koncentrált arnmóniumhidroxiddal, a kicsapódó szabad aminosavat rövid ideig állni hagytuk, majd leszűrtük, kis mennyiségű vízzel mostuk, és vákuumban 80 C°-on szárítottuk. így jó hozammal kaptunk a-metiltirozint, amely 336—340 C°~on olvad bomlás közben. Kitermelés: 72%. A találmány szerinti eljárás gazdaságos módszert ad amino-propionsavak előállítására új ciánészter kiindulási anyagokból olyan szintézis útján, amely a nemkívánatos optikailag aktív izomert is felhasználja a szintézis lényeges részeként. A találmány szerinti eljárással olyan módon állítjuk elő ezeket az aminosavakat, hogy a nemkívánatos optikailag aktív termékek vagy közbenső termékek nem racemizálódnak. Megjegyezzük, hogy a nemkívánatos optikailag aktív félészter észterézése nem racemizálódás, hanem egy egyszerű eljárás, amelyet a szintézis korai szakaszában valósítunk meg, és amely 10 15 26 25 30 35 40 45 50 55 60 3