155862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-metil-alfa-amino-béta-(hidroxifenil)-proplonsav-származékok előállítására
folyamatos eljárást tesz lehetővé oly módon, hogy folyamatos termeléssel adja a kívánt optikailag aktív enantiomorfot új ciánészter kiindulási anyagból kiindulva. A találmány szerinti ciánészter kiindulási anyagok előállíthatók oly módon, hogy alkilezett benzilhalogenidet a-cián-propionsav rövidszénláncú alkilészterével reagáltatunk. Így az «-metil-o;-cián-./?-(alkoxilezett fenil)-propionsav racém rövidszénláncú álkilészterét kapjuk. Az alábbi példák az ra-metil-a-cián-/J->(4-metoxifenil)-propionsav metilészterének előállítását szemléltetik. 7. példa: 4-Metoxibenzilklorid 108 g (1,0 mól) metoxibenzol 500 ml benzollal készített oldatát 10 C°-on hidrogénkloriddal telítettük, és 37,6 g (0,42 mól) paraformaldehidet [i(HCHO)3 ] adtunk hozzá. A szuszpenziót 10 C°-on kevertük, majd a hőmérsékletet 40 C°ra emelve 90 percen át hidrogénkloridót buborékoltattunk keresztül rajta. Az oldatot ezután leszűrtük, csökkentett nyomáson betöményítettük, és a maradék olajszerű anyagot frakcionáltuk, így fehér szilárd termékké szilárduló desztillátumot, 4-metoxibenzilkloridot kaptunk 117—IMÖ C° olvadásponttal. 8. példa: a-Metil-a-cián-y3-(4-metoxifenil)-propionsav metilészterének előállítása 11,5 g (0,5 mól) nátriumból és 400 ml abszolút metanollal készített nátriummetoxid-oldathoz 56,6 g (0,5 mól) «-cián-propionsavas metilészter 60 ml metanollal készített oldatát adtuk 1 óra alatt, 25 C°~on. Ehhez a ciánészter-enolát oldathoz 93,3 g (0,5 mól) 4-metoxibenzilklorid 100 ml metanollal készített oldatát adtuk 30 perc alatt, és a keletkező elegyet 4 óra hoszszat a forráspont hőmérsékletén tartottuk, majd lehűtöttük, és a sót szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítettük, a maradék olajszerű anyaghoz 200 ml hexánt adtunk, a termék hűtéskor kikristályosodott, így «-metil-«-cián-/J-(4-metoxifenil)-propionsavas metilésztert kaptunk jó kitermeléssel. A találmány szerinti egyéb ciánészterek állíthatók elő a 8. példa szerinti eljárással oly módon, hogy 4-rövidszénláneú alkil-benzilhalogenidet «-cián-propionsav rövidszénláncú alkilészterével reagáltatunk, így «-metil-«-cián-/?-j(4-rövidszénláncú alkoxilezett fenil)-propionsavas rövidszénláncú alkilésztert kapunk. Alkoxilezett benzilhalogenidként alkalmaztunk továbbá 4-etoxibenzilbromidot, 4-propoxibenzilklori-8 dot, 4-butoxi-benzilkloridot, 2-etoxibenzilkloridot, 3-metoxibenzilkloridot, 4-izopropoxibenzilforomddot, 4-t-hutoxibenzilkloridot, és ezeknek a megfelelő klorid-, bromid-, jodid- és fluorid-5 származékait. Ha a 8. példa szerinti eljárásban 4r-metoxibenzilklorid helyett az előbb felsorolt benzilfaalógenideket alkalmazzuk egyenértékű mennyiségben, a megfelelő ciánésztereket kapjuk, azaz az 10 a-metil-a-cián-/ 8-(4-etoxifenil)-propionsav metilészterét, a-metil-c£-cián-^(4-propoxifenil)-propionsav metilészterét, 15 a-metil-o:-cián-j 8-(4-butoxifenil)-propionsav metilészterét, «-metil-a-cián-^-i(2-etoxifenil)-'propionsav metilészterét, «-metil-a:-cián-/H3-metoxifenil)-propionsav 20 metilészterét, «-metil-tt-cián-/S- (4-izopropoxifenil)-propionsav metilészterét, a-metil-a-ciáh-^-(4-t-butoxifenil)-propionsav metilészterét. 25 Hasonlóképpen állíthatjuk elő a megfelelő etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek.butil-, t-bütit és hasonló rövidszénláncú alkilésztereket. £0 Mint az előzőekben már kifejtettük, a találmány szerinti eljárás magába foglalja a savhalogenid és egy alkálifémazid között végbemenő reakciót is savazid előállítására. Ez a 35 savazid azután átrendeződik izonitrillé, amely könnyen hidrolizálódik. így a találmány szerinti eljárás egy Curtius-átrendeződést foglal magába, amelynek során a savazid rendeződik át. Ezek a reakciók általában óvatos kezelést 40 igényelnek, minthogy a savazidok közismerten instabilisak. Ezért a Curtius-átrendezést előnyösen 50 C° alatt végezzük. Az átrendeződést vagy bomlást bármely inert oldószerben elvégezhetjük. A bomlás izonitrilt eredményez, 45 amely általában a kívánt aminosavvá alakítható az alábbi két eljárás bármelyikével. Előnyös, ha az izonitrilt rövidszénláncú alkanollal, így metanollal, etanollal, propanollal, butanollal vagy hasonlóval reagáltatjuk, majd a kapott 50 ciánkarbamát közbenső terméket erős ásványi savval, így kénsawal vagy sósavval és melegítéssel hidrolizáljuk. Az alkalmazott hőmérséklet általában 100—200 C°, előnyösen 150— 170 C°. A másik eljárás szerint az izonitrilt 55 lépésenként hidrolizáljuk, először vízzel, majd az előbb említett erős ásványi savval és hővel. A félészter rezolválását előnyösen az egyes enantiomorfok egymás utáni szelektív kristályo-60 sításával végezzük, lényegében tiszta alakban a racém félészter vagy vizes, vagy szénhidrogénes oldatból úgy, hogy túltelített oldatot készítünk és a kívánt enantiomorf oltókristályával hozzuk érintkezésbe. A túltelített oldatot 65 elkészíthetjük oltókristályok jelenlétében, vagy 4
