155862. lajstromszámú szabadalom • Eljárás optikailag aktív alfa-metil-alfa-amino-béta-(hidroxifenil)-proplonsav-származékok előállítására
3 155862 i tot képvisel — erős ásványi savval és rövidszénláncú alkanollal reagáltatunk a II általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R és R' a fenti jelentésű, és R" a rövidszénláncú alkanol rövidszénláncú alkilcsoportja. A diészter részleges hidrolízise a megfelelő félésztert adja, amelyet ezután rezolválunk, és a kívánt enantiomorf vegyületet kinyerjük. Ezt az enantiomorf vegyületet a megfelelő savhalogeniddé alakítjuk, majd alkálifémaziddal reagáltatjuk. Így egy III általános képletű azidot kapunk, ahol R és R' a fenti jelentésű. Az azidot megfelelő izonitrillé alakítjuk, majd ezt a IV általános képletű aminosavvá hidrolizáljuk. (A képletben a —OR és —OH gyökök orto-, méta- és para-helyzetben lehetnek. Előnyös, ha az ilyen szubsztituens pára-, vagyis 4-es helyzetben van.) A találmány szerinti eljárásban alkalmazott cjánészter kiindulási anyagot új vegyületek, és a fenti általános képletű ciánészterek is a találmány tárgyát képezik. A találmány szerinti új ciánészter kiindulási anyagok példájaként az a-metil-a^cián-/?H(4-metoxifenil)-pro;pionsav metilészterét említjük meg, amely kitűnő eredményeket ad, ha optikailag aktív nyugtatószer, az a-metiltirozin előállítására használjuk. A találmány szerinti ciánészter kiindulási anyagok további példái: a-metil-«z-'CÍán-/ 8-(4-etQXifenil)-propionsav etilésztere, a-metil^a-cián-/?-(4-propoxifenil)-propionsav propilésztere, a-metil-a-cián-/^(4-butoxifeml)-propionsav butilésztere, a-metil-<i-cián-^-i(4-izopropoxifenil)-propionsav izopropilésztere, a-metil-«-cián-/M4-szek.-butoxifenil)-propionsav szék.-butilésztere, a-metil-<x-cián-/í-!(4-t-butoxifenil)-propionsav t-butilésztere, a-metil^a-cián-í ö-(4-t-butoxifenil)-propionsav metilésztere, a-metil-a-eián-yS-(4-etoxif enil) -propionsav metilésztere, a-metil-a-cián-/S-(4-metoxifenil)-propionsav etilésztere, a-metil-a-cián-/?->(2-metoxifenil)-propionsav metilésztere, a-metil-a-cián-^-(3-metoxifenil)-propionsav metilésztere és hasonlók. A találmány szerinti eljárás egyik előnye az, hogy az optikailag aktív enantiomorf, általában az L-enantiomorf vegyület rezolválása a félészter-szakaszban lehetővé teszi a nemkívánatos enantiomorf vegyület hasznosítását racemizálás nélkül, egyszerűen oly módon, hogy a félésztert diészterré észterezzük, és ezáltal megbontjuk a molekula aszimmetriáját. Ez az észterezés , nagyon egyszerű és gazdaságos módon végezhető el, továbbá folyamatos eljárást tesz lehetővé, annak minden előnyével. A félészter diészterré alakítását bármelyik észterező eljárás segítségével elvégezhetjük, azonban előnyös, ha koncentrált H2 Si0 4 -et alkalmazunk és a megfelelő alkanol nagy feleslegét. Általában kettő-négyszeres felesleg alkalmazása kielégítő. Az előzőekből látható, hogy a találmány szerinti eljárás magába foglalja a nemkívánatos enantiomorf vegyületet felhasználó lépést, amelynek során azt diészterré alakítjuk, és újra beadagoljuk a diészter-szakaszba. Az a-metil-a-tiano-rövidszénláncú-alkoxi-/P(mono-rövidszénláncú-alkoxifenil)-propionsav racém metilészterének folyamatos rezolválását az alábbi példával szemléltetjük: a) a racemátot poláris oldószerben feloldjuk, b) a feloldott ra,5 cemátból folyamatosan túltelített oldatot készítünk, c) ezt a túltelített oldatot folyamatosan egy kristályos enantiomorffal hozzuk érintkezésbe, ezáltal az enantiomorf egy része a túltelített oldatból kristályos alakban kiválik, és az 20 anyalúg telített marad a második enantiomorfra nézve, d) a kívánt enantiomorfot folyamatosan elkülönítjük, e) a nemkívánatos enantiomorfot folyamatosan a megfelelő diészterré észterezzük, f) a diésztert részlegesen az em-25 lített racém «-metil-ra-ciano-rövidszénláncú-alkoxii^(mono-rövidszénláncú-alkoxifenil)-propionsawá hidrolizáljuk, és újra beadagoljuk a feloldáshoz. A találmány szerinti eljárás tehát kiváló 30 módszert ad gyógyászatüag fontos nyugtatószer, az a-metiltirozin előállítására. Az egyik előnyös foganatosítási mód szerint az a-metil-a-cián^y5-((4-rövidszénláncú-alkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterét erős ásványi 35 savval és rövidszénláncú alkanollal reagáltatjuk. Az így képződött diésztert részlegesen a megfelelő félészterré hidrolizáljuk, és ezt a félésztert poláris oldószerrel, előnyösen vízzel, rövidszénláncú alkanolokkal, dioxánnal, aceton-40 nal vagy ezek elegyeivel készített olyan túltelített oldatával rezolváljuk, amely a félészter L-formáját tartalmazza oltókristályként kis mennyiségbén, majd az oldatot olyan hőmérsékletre hűtjük, amelyen a termék kicsapódik, q5 és elkülönítjük az L-félésztert, az L-a-metil-a-ciano-rövidszénláncú alkoxi-i/ 8-(4-rövidszénláncú-alkoxifenil)-propionsav rövidszénláncú alkilészterét. Az L-félésztert ezután szervetlen foszfor- vagy kénhalogeniddel, így PCl3 -mal, 50 PCl5 -tel, PBr s -mal, PEr 5 -tel, POCl 3 -mal, PSC13 mal, SOCl2 -vel, SOBr 2 -vel, SOF 2 -vel, SCl 2 -vel, S2Br2 -vel vagy hasonlókkal reagáltatjuk a megfelelő savhalogenid előállítására. Ezt a savhalogenidet alkálifémaziddal, pl. nátrium-, ká-55 Hum- vagy litiumaziddal kezeljük, így a megfelelő savazidot kapjuk. A savazidot hővel elbontjuk, az izonitrilt hidrolizáljuk, majd semlegesítéssel a kívánt L-a-metiltirozint kapjuk. 60 A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg: 1. példa: 65 Diészter előállítása 2
