155819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnásorba tartozó sztereidok előállítására
5 155819 6 17-oxo-,szteroidra legalább kb. 4 mól etilidéntrifenilfoszforánt számítunk. Eljárásunk második lépésében az első lépésben kapott zl17 < 20 >-pregnént valamely bórhidrogénnel, majd hidrogénperoxiddal kezeljük, mikoris a kívánt, a 17/?-pregnán-sorba tartozó, a Ci8 metil-csoport és a Ci7-oldallánc között cisz-konfigurációval rendelkező 20-hidroxi-szteroidot kapjuk. Bórhidrogénként pl. boránt, vagy valamely alkil- vagy dialkilboránt alkalmazhatunk. Az „alkilborán" kifejezésben (IV) általános képletű vegyületek értendők (mely képletben R jelentése telített, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogén-gyök, pl. rövidszénláncü alkil-gyök, mint t-hexil-gyök — ez esetben a (IV) képletű vegyület a 2,3-dimetil-2-butil-borán). A „dialkilborán" kifejezés az (V) képletű vegyületekre vonatkozik (mely képletben a két R gyök azonos vagy különböző lehet és jelentésük telített, egyenes- vagy elágazóláncú szénhidrogéngyök, pl. kis szénatomszámú alkil-gyök, mint izoamil-gyök — ez utóbbi esetben a (V) képletű vegyület a bisz-(3-metil-l-butil)-borán). A bórhidrogénes kezelést előnyösen szerves oldószerben, előnyösen valamely éterben, például kis szénatomszámú alkiléterben, mint dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban végezhetjük el. Borán alkalmazása esetén azt vagy a reakcióelegyhez adjuk, vagy pedig in situ állítjuk elő. A borános reakciót előnyösen (—20) — 40 C°-os hőmérsékleten, előnyösen 0 C° és szobahőmérséklet közötti hőfokon hajtjuk végre. A reakció egyszerű lefolytatása érdekében célszerűen szobahőmérsékleten dolgozunk. A boránt valamely boránkomplex (pl. éterrel képezett komplex) formájában alkalmazhatjuk. Különösen előnyösnek bizonyult a borán-tetnahidrofurán kombináció alkalmazása, mely tetrahidrofurános oldatban adagolható. A borán másrészről valamely hidridtaől és savból in situ is előállítható, mimellett a hidrid és/vagy a ,sav bórt tartalmaz. így eljárhatunk oly módon, hogy a reakcióelegyhez valamely alkálibórhidridet (pl. nátriumbórhidrid, káliumbórhidrid, vagy lítiumbórhidrid) és Lewis-savat (pl. bórtrifluorid, kénsav, stb.) adunk, mikoris a borán in situ képződik. A borán in situ előállítása oly módon is történhet, hogy a reakcióelegyhez nem-^bórtartalmú hidridet (pl. alkálihidrid, mint nátriumhidrid, vagy alkálialumíniumhidrid, pl. lítiuma'lumíniumhidrid) és bórtartalmú savat (pl. bórtrihalogenid, mint bórtrifluorid, vagy bórtriklorid) adunk. Amennyiben a találmányunk tárgyát képező eljárás első lépésében nem-olefdnes kiindulási anyagot alkalmazunk, úgy a zl17(20) -pregnén egy móljára számítva legalább egy mól bórhidrogén (BH-ra számítva) hozzáadása szükséges. Amenynyiben a kiindulási anyagként alkalmazott 17--cxo-szteroid egy vagy több kettőskötést is tartalmaz, a kettőskötésekre való tekintettel arányosan magasabb mennyiségű bórhidrogénre van szükség. Nem-olefines 17-oxo-szteroid oknál egy mól zlt7(2ü >-piegnénre számítva célszerűen 1—kb. 2 mól bórhidrogént alkalmazunk. Előnyösen járunk el oly módon, hogy 1 mól JI7 < 20 >-pregnénre 1—1,5 mól boránt számítunk. 5 A bórhidrogénes kezelés után a reakcióelegy pH-ját 7-nél nagyobb értékre állítjuk, azaz meglúgosítjuk. A lúgosítást alkálihidroxid (pl. nátriumhidroxid) vagy valamely erős bázis gyenge savval képezett sója vagy alkalmas 10 puffer vagy egyéb, e célra megfelelő anyag hozzáadásával végezzük el. A reakcióelegyhez ezután hidrogénperoxidot adunk. A hidrogénperoxidot legalább ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk (a nem-olefines 17-oxo-szteroid 15 kiindulási anyagra számítva; amennyiben a kiindulási anyag egy vagy több kettőskötést tartalmaz, a fenti a bórhidrogén mennyiségének ismertetésénél feltüntetett megfontolások szerint kell eljárnunk). A hidrogénper oxid kí-20 vánt esetben feleslegben is alkalmazható. A hidrogénperoxidot előnyösen vizes oldat formájában adagoljuk. A hidrogénperoxid beadagolása szobahőmérsékleten, vagy előnyösen alacsonyabb hőmérsékleten, pl. kb. 0 C°-on 25 történhet. A találmányunk tárgyát képező eljárással - pl. a 3/?-hidroxi-5a-androsztán-17-on. (Izoandroszteron 5>a-pregnán-3/?,20-diollá, a 3:a-hidroxi-ö/S^lOia-androisztán-n-on 5/5,9^,10<z-pregnán-S0 -3ot,20-diollá és az ösztrön 3-hidroxi-19-<nor-pregna-l,3-5(10)-trién-20-ollá alakítható. Hasonlóképpen az éterezefct 3-hidroxi-csoporttal rendelkező ösztron-származékok, pl. az ösztron 3-kis szénatomszámú alkil-éterei a megfelelő £5 3-íkis szénatomszámú alkoxi-19-nor-pregna-l,3, 5(10)-trién-20-ollá alakíthatók. A találmányunk tárgyát képező eljárás számos egyéb, értékes, a 17/J-pregnán-sorba tartozó 20-hidroxi-szteroid a megfelelő karbociklikus, 17-oxo-szter óidból 40 történő előállítására alkalmas. A találmányunk szerint előállítható, a 17/3-pragnán-sorba tartozó 204údroxi-szteroidok az oxidáción kívül észterezhetők is. Az észterezést pl. a szokásos észterezőszerakkel végezhetjük el, például kis 45 szénaltomszámú alkanoilanhidridekkel vagy kis szénatomszámú alkanoilhalogenidekkel (előnyösen a kloridokkal vagy a bromidokkal) piridin jelenlétében. Az ilyen kezelés a szteroidvázon lévő egyéb hidroxil-csoportokat is észterezi, 50 valamely 3,20-dihidroxi-vegyület pl. piridin jelenlétében ecetsaivanhidriddel vagy acetilkloriddal történő kezelése a megfelelő 3,20-diacetoxi-vegyület képződéséhez vezet. A találmányunk szerint előállítható 19~nor-55 -pregna-l,3,5(10)-trién-3,20-diol, a megfelölő 3,20-rövidszénláncú alkanoiloxi- és 3-kis szénatomszámú alkoxi-vegyületek és a 3-kiis szénatomszámú alkoxi-vegyületek 20-kis szénatomszámú alkanoiloxi-vegyületei új származékok, 60 melyek a 19-norprogeszteron előállításának értékes közbenső termékei. A 3-as helyzetben kis szénatomszámú alkanoiloxi-csoportot tartalmazó vegyületek a megfelelő 3-hidroxi-vegyületekké hidrolizálhatók. A 19-nor-pregma-l,3,5-(10)--triénß5 -3,20-diolok ismert módon a 3-ikis szénatom-3
