155819. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pregnásorba tartozó sztereidok előállítására
155819 8 számú alkoxi-szárimazékoikká éterezheitők. E 3--kis szénatomszámú alkoxi-vegyületek azután 19-nor-prog észter ónná alakíthatók. Az átalakítást oly módon végezhetjük el, hogy a 3-kis szénatoimszámú alkoxi-197 nor-pregna-l,3,5(10)-trién-3,20-diolt először Birch-redukciónak vetjük alá (célszerűen nátrium-mai vagy lítiummal, folyékony ammóniában) majd etanolos kezelést alkalmazunk és az ammóniát elpárologtatjuk. A közbenső termékként keletkező 3-kis szénatomszámú alkoxi-19-nor-pregna-2,5(10)-dién-20-olt víz hozzáadása után szerves oldószerrel extraháljuk. A fenti enolétert a 19-nor-progeszteron előállítása céljiából izolálás után vagy anélkül tetszőleges sorrendben hidrolizáljuk és oxidáljuk, célszerűen azonban először hidrolizálunk. A hidrolízist I-nél nem magasabb pH-jú ásványi sav (pl. sósav) hozzáadásával végezhetjük el. A 20-hidroxi-csoport 20--oxo-csoporttá történő oxidációja a szokásos oxidálószerekkel (pl. krómtríoxid acetonos, ecetsavas, dimetilformamidos vagy piridines közegben) végrehajtható. A hidrolízist előnyösen a reakcióe'legy reflux-hőmérsékletén végezzük el. A 3-kis szénatomszámú alikoxi-19-nor-pregna-2,5-(10)-dién-20-ol származékok is értékes közbenső tenmékek, minthogy a fent ismertetett, enyhe körülmények között végrehajtott hidrolízissel és oxidációval 3-oxo-pregn-5(10)-é alakíthatók. A hidrolízist pl. gyenge savval szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Az alkalmazott aav pH-ja legalább kb. 2 és legfeljebb kb. 6 legyen. Gyenge saviként szerves savak (pl. kis szénatomszámú alkán-karbonsavak, mint ecetsav; kis szénatomszámú alkándikiarbonsavak, mint oxálsav vagy adipinsav) vagy híg ásványi savak (pl. sósav, hidrogénbromid) vagy szulfonsavak (pl. métánszulfonsav vagy toluolszulfonsav) alkakniazihatóik. Az ily módon kapott 20-ol-vegyület 20-oxo-származékká történő oxidációja a fent ismertetett módon hajtható végre. Az ily módon kapott 19-nor-pregn-5(10)-én-3,20-dionok és 19-nor-pregn-5(10)-én-3-an-20--cl-származékok önmagukban gesztagén-hatású vegyületek, és egyben értékes közbenső termékek is. E vegyületek pl. orálisan alkalmazhatók gyógyászati készítmények, például tabletták vagy kapszulák formájában, melyek a gyógyászatban szokásos excipienseket tartalmaznak. A készítmények alkalmazása az ismert. orális adagolásra alkalmas gesztagén hatású szteroidokéhoz hasonló módon történik. A 3-hidroxi-19-nor-pregna-l,3,5(10)-17(20)-tetraének, azok 3-kis szénatomszámú alki'léterei és 3-kis szénatomszámú alkanoilészterei új vegyületek, melyeik önmagukban ösztrogén hatással rendelkeznek és közbenső termékként is értékesek. E vegyületek pl. orális felhasználásra alkalmasak. A készítményeket pl. tabletta vagy kapszula formájában, a gyógyászatban szokásos excipiensek hozzáadása után készíthetjük ki és az ismert, orális ösztrogén-hatású szteroidokhoz hasonló módon alkalmazhatjuk. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékletek C°^ban értendők. A „THP" a 5 ,,tetrahidropiranil"-rövidítése. 1. példa: 3 g 53,4%-ós ásványolajban készült nátrium-10 hidrid-diszperziót hexánnal háromszor mosunk és nitrogénnel szárazra fúvatunk. Az elegyhez 50 ml dimetilszulfoxidot adunk, majd nitrogénatmoszférában, keverés közben, a hidrogénfejlődés befejeződéséig 70—75 C°-on melegítjük. 15 Körülbelül 30 perc elteltével világoszöld oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékletre hűtünk és gyorsan 27,9 g etiltrifenilfoszfóniumjodid 100 ml ddmetilszulfoxiddal képezett oldatával elegyítünk, mi'koris mélyvörös etilidéntrifenilfosz-20 forán-oldatot kapunk. Az ily módon kapott etilidéntrifenilfoszforán-oldiatot gyorsan 5 g izoandroszteron-THP-éter 100 ml száraz tetraihidrofuránnal képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet egy éjjelen 25 át keverés közben nitrogénáramban 50—55 C°-on melegítjük, majd lehűtjük és vízbe öntjük. Az elegyet hexánnal háromszor extraháljuk, az egyesített szerves extraktot vízzel háromszor mossuk, nátriumszulfát felett szárít-30 juk és vákuumban betöményítjük. A betöményített oldatot (mely kevés kicsapódott trifenilfoszfinoxidot tartalmaz) rövid, I. aktivitású alumíniumoxiddal töltött oszlopon hexánnal szűrjük. Az elüátumból nyers 5a-pregn-17(20)-35 -én-3i2-THP-étert kapunk, op.: 67—73 C°. A termék a cisz- és transz-vegyületek keveréke, és túlnyomórészt cisz-vegyületet tartalmaz. A fenti terméket a diasztereomer jelenségek 40 kiküszöbölése céljából az alábbi módszerrel a szabad 3^7 alkohollá hidrolizáljuk: 500 mg nyers 5a-pregn-17(20)-én-3,#-THP-étert 15 ml 0,2 n etanolos sósavban oldunk ós 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. 45 Az oldatot éterrel hígítjuk, 5%-os nátriumhldrogénkarbonát oldattal kétszer mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékból metanolos kristályosítás után finom, 153—154 C°-on olvadó tűk alakjában 50 cisz-5a-pregn-17(20)-én-3.^-olt kapunk. A fenti termékből 500 mg-ot 20 ml száraz tetrahidre/uránhan oldunk és az oldatot nitrogénatmoszférában, keverés közben 3 ml kb. 1 55 mólos tetraíhidrofurános borán oldattal elegyítjük. Az elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd óvatosan 12 ml 10%-os nátriumhidroxid oldatot csepegtetünk be. Az elegyet 0 C°-ra hűtjük és 10 perc alatt keverés közben 8 ml 30%-°s hidrogénperoxiddal elegyítjük. Az elegyet 1 órán át állni hagyjuk 0 C°-on, vízzel és etilacetáttal elegyítjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és 5a-pregnán-3/^, 20«^diollá dolgozzuk fel. A termék vékonyréteges kromatográfia szerint, szennyezéseket csak 65 nyomokban tartalmaz. 60
