155804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására

155804 5 ' ' • 6 keményítővel, vagy amilopektinnel, továbbá Lammária-porral vagy Citruspulp-porral; eellulózszármazékokkal, vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben símítószereket, így magnézium- vagy kaleium-sztearátot, vagy megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokat (Caribowax-ok) adhatunk hozzá és tablettákat vagy drazsémagokat készítünk. Az utóbbiakat pl. tömény cukoroldatakkal, melyek még pl. arab gumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhatnak, vagy illékony szerves oldószerben vagy ilyen oldószerek elegyében oldott lakkal vonhatjuk be. Ezek a bevonatok színezékanyagokat is tartalmazhatnak pl. a különböző hatóanyagtartalom megjelölésére. A rektális alkalmazásra készített és adagolási egységek formájában kiszerelt készítmények pl. szuppozitóriák vagy zselatin végbélkapszulák lehetnek. Az előbbiek a hatóanyag vagy alkalmas sója és valamely semleges zsíralapanyag kombinációjából állnak, az utóbbiak a hatóanyagot, vagy annak alkalmas sóját megfelelő molekulasúlyú polietilénglikolokikal (Carbowax-ok) kombinálva tartalmazzák. A parenterális alkalmazásra, különösen intramuszkuláris injekciók céljaira készített ampullák vizes oldat formájában tartalmazzák a hatóanyag vízben oldható sóját éspedig előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben alkalmas stabilizálószerekkel és púfferanyagokkal együtt. A következő példákban közelebbről megmagyarázzuk az (I) általános képletű új vegyületek és az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási eljárását anélkül azonban, hogy ezzel a találmányt magát bármilyen mértékben korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk meg. 1. példa: 10,64 g (0,08 mól) aminoacetaldehid-dietil-acetál 64 ml izopropanollal készített hűtött oldatához 12,24 g (0,08 mól) p-fluorfeml-izotiocianátot adunk. A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. 6,4 ml tömény sósavat adunk hozzá és az elegyet további 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Lehűléskor kristályosodás lép fel. A nyers terméket 200' ml metanolban aktív szénnel kezeljük. A metanolos oldatot szárazra -pároljuk és a maradékot kétszer etanolból átkristályosítjuk, amikoris 6,9 g l-(4-fluorfenil)-2-merkapto-imidazolt kapunk, op.: 205—207°. Analóg módon kapjuk a következő termékeket: a) l-i(3-trifluormetilfenil)-2-merkapto-imidazol, op.: 155—158°; b) l-fenil-2-merkapto-imidazol, op.: 178— 180°. 2. példa: 7,0-2 g (0,06 mól) l-amino-2,2-etiléndioxi-propán 24 ml izopropanollal készített oldatát lassan hozzáadjuk 24 ml izopropanolban oldott 8,16 g piridin-2-izotiocianáthoz (előállítva A, E. S. Fairfield és D. A. Peak szerint, J. Chem. Soc. 1955, 796). A reakcióelegyet 1/2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük. 12 ml 9,9 n etanolos sósavat adunk hozzá, majd a reakcióelegyet keverés és visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk, amikor is kristályosodás lép fel. Szűrés után a terméket (hidroklorid) 30 ml vízben felszuszpendáljuk, majd a pH-t telített nátriumkarbonát oldattal 9-re beállítjuk és a szuszpenziót háromízben egyenként 60 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A szabad bázist 100 ml metanollal készített oldatban aktív szénnel kezeljük és szárazra bepároljuk. A maradékot két ízben izopropanolból átkristályosítjuk és így 4,4 g l-i(2-piridil)-5-metil-2-merkapto-imidazolt kapunk, op.: 185—187°. 3. példa: A) 27,0 g (0,2 mól) aminoacetaldehid-dietilacetál 50 ml kloroformmal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 25,0 g (0,217 mól) tioíoszgén, 30,0 g kalciumkarbonát, 70 ml víz és 20 ml kloroform elegyéhez mimellett a hőmérsékletet sózott jéggel 10° alatt tartjuk és az egész elegyet vibrációs keverővel alaposan keverjük. A beadagolás után a reakcióelegyet 35—40°-on 3 órán keresztül tovább keverjük, majd a sókat szűréssel elkülönítjük. A kloroformos réteget elválasztjuk és a vizes réteget telített nátriumkarbonát oldattal pH = 8—9 értékre beállítjuk, majd 3 ízben egyenként 200 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatokat egyesítjük, vízzel mossuk,, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A kapott aminoacetaldehid-dietilacetál-izotiocianát terméket 101—103°-on 10 Torr nyomáson desztilláljuk (lásd A. P. T. Easson és F. L. Pyman, J. Chem. Soc. 1932, 1806). B) 10,0 g (0,0575 mól) aminoaeetaldehid-dietilacetál-izotiocianát 25 ml izopropanollal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk 7,36 g (0,0575 mól) p-klóraniliníből és 25 ml izopropanolból készített jégbehűtött oldathoz. A reakcióelegyet ezután 1/2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. 4,8 ml tömény sósavat adunk hozzá, majd az egészet további 3 órán keresztül visszafolyatás közben hevítjük. Lehűléskor a termék kikristályosodik, ezt forró metanolban oldjuk. A metanolos oldatot aktív szénnel kezeljük és szárazra pároljuk. A maradékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk és így 5,313 g lJ(4-klórfenil)-2--merkapto-imidazolt kapunk, op.: 222—224°. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 31