155804. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazol-származékok előállítására
3 portot, 2,3-, 2,4-, 2,5- 2,i6-, 3,4- vagy 3,5-xililcsoportot, o-, m- vagy p-metoxifenil- vagy etoxifenil-csoportot, o-, m- vagy p-fluor-, klór-, bróm- vagy jódfenil-esoportot, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-diklór- vagy difluorfenil-csoportot, 2-metil-4~fluorfenil-, ,2-metil-4-íklórfenil-, 2--klór-4-metilfenil-esoportot, o-, m- vagy p-trifluormetil-, 2-klór-n3-trifluormetil-, 2-klór-4-trifluormetil- vagy 3-trifluormetil-4-klórfenil-csoportot, 10 R3 a fent említett helyettesített fenilcsoportokon kívül még metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek.butil-, izolbutil- vagy tercbutil-csoportot is jelenthet, ha Rí piridil-csoportot képvisel. ,5 Az (I) általános képletű vegyületek találmányunk szerinti előállítási eljárását az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet, vagy ennek tautomerjét — e képletben R1; R2 és R3 jelentése az előbbivel azonos, C = X „„ csoport karbonilcsoportot, vagy hidrolízissel illetve oxidációval karbonilcsoporttá átalakítható funkcionális csoportot jelent — vagy önmagában, vagy „in situ" előállítva oldatban melegítjük. 25 A legegyszerűbb kiviteli forma szerint a (II) általános képletű vegyületet „in situ" képezzük és a közbenső termék elkülönítése nélkül végezzük az imidazol származékot eredményező gyűrűzárási reakciót. így valamely (III) álta- ..Q lános képletű amint — e képletben Rx jelentése az előbbivel azonos — egy (VI) általános képletű izocianáttal, illetve ennek tautomer formájával — e képletben R2, R3 és C = X jelentése az előbbivel azonos — reakcióba viszünk. 35 Ezt a reakciót alkalmas oldószerekben, különösen rövidszénláncú alkanolokban, bázisokban stb., így pl. izopropanolban vagy piridinben valósítjuk meg és kezdetben hűtést alkalmazunk. 40 A (II) általános képletű vegyületek előállításának egyik változata abból áll, hogy valamely (VII) általános képletű izotiocianátot — e képletben Rx jelentése az előbbivel azonos — egy (VIII) általános képeletű vegyülettel, illetve 45 tautomer formájával — e képletben R2 , R3 és C = X jelentése az előbbivel azonos — reakcióba viszünk. A reakció körülményei hasonlók • az előbb leírt eljáráséhoz. Ha C = X karbonilcsoportot jelent, úgy az 50 (I) általános képletű vegyületeket eredményező gyűrűzárási reakciót közvetlenül a reakcióoldat melegítésével valósítjuk meg. Más esetekben, midőn a C = X csoport a karbonilcsoport valamilyen védett funkcionális származékát (pl. 55 acetált vagy ketált, különösen dietilacetált, vagy 1,2- vagy 1,3-glikolketált) jelenti, az eljárás során a védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Ezt úgy valósítjuk meg, hogy a reakcióelegyhez savakat, főleg ásványi savakat 60 adunk. A reakcióelegyet 50—150 C°-ra, leginkább, a visszafolyási hőmérsékletre melegítve a védőcsoport hidrolízisét és egyidejűleg az (I) általános képletű végtermékké történő gyűrűzárási reakciót meggyorsíthatjuk. Olyan esetek- 65 4 ben, midőn C = X valamilyen oxidálható csoportot, pl. szekunder alkohol-csoportot képvisel, ezt például Oppenauer módszere szerint (azaz rövidszánláncú ketonókkal pl. acetonnal, vagy ciklohexanonnal a ketonoknak megfelelő alkohol, így pl. izopropanol illetve ciklohexanol alumíniumalkoholátjának jelenlétében) oxidáljuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás abból áll, hogy valamely (III) képletű és az előbbiek során meghatározott amint és valamely (IV) általános képletű a-izonitrozoketont illetve ennek tautomer formáját — e képletben Rj és R3 jelentése az előbbivel azonos — formaldehid jelenlétében reagáltatunk és a reakcióelegyet olyan reagenssel kezeljük, amely hidroszulfid-ionokat szolgáltat. Ezt a rekciót előnyösen poláros oldószerekben, így pl. rövidszánláncú alkanolokban, acetonitrilben stb. kivitelezzük. A formaldehidet előnyösen vizes oldat formájában, vagy parafa rmaldehidként adjuk hozzá. A három reakciókomponenst vagy egyidejűleg keverjük öszsze, vagy legelőbb a primer amint és a formaldehidet keverjük be az alkalmasan megválasztott reakcióközegbe. Hidroszulfid ionok leadására alkalmas reagensként kénhidrogén, alkáli- és alkáliföldfém-szulfidok vagy -hidroszulfidok, előnyösen nátriumszulfid, káliumszulfid, kaleiumszulfid vagy ammóniumszulfid, illetve -hidroszulfid jönnek tekintetbe. Egy harmadik eljárásváltozat szerint az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben RÍ és R3 jelentése az előbbivel azonos, R 2 pedig hidrogénatomot jelent, úgy állítjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet és ennek tautomer formáját — e képletben Rí és R3 jelentése az előbbivel azonos — dekarboxilezzük. Az (V) általános képletű vegyületek dekarbaxilezését pirolízissel, azaz az olvadáspontra történő hevítéssel, vagy magas forráspontú tercier aminők, pl. kinolín és fémkátalizátopok pl. rézpor alkalmazásával valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletű új vegyületek szervetlen és szerves savakkal, így sósavval, brómhidrogénsavval, kénsawal, foszforsavval, metánszulfonsavval, etándiszulfonsavval, /3-hidroxietánszulfonsavval, ecetsavval, borostyánkősavval, fumársawal, maleinsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, benzoesawal, szalicilsavval és mandulasavval sókat képeznek, melyek részben vízoldhatók. Az (I) általános képletű új hatóanyagok a már említett tulajdonságaik alapján gyógyszerként alkalmazhatók perorálisan, réktálisan vagy parenterálisan. A perorális alkalmazás céljára szánt és adagolási egységek formájában készített készítmény előnyösen 1—90%-nyi mennyiségben tartalmazza az (I) általános képletű hatóanyagot. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot pl. szilárd poralakú hordozóanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal; keményítőkkel, így burgonyaikeményítővel, kukoríca-2
