155775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izoxazolok előállítására

o 155775 4 Py'^COOH általános képletű piridinkarbonsavval — ahol Py' jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — vagy ennek, reakcióképes funk- 5 cionális savszármazékával reagáltatunk és kívánt esetben a kapott oly reakcióterméket, amelynek képletében R' hidrogénatomot képvisel, halogénezzük. Reakcióképes funkcionális savszármazékként 10 pl. savhalogenidek, mint kloridok, továbbá észterek, különösen rövidszénláncú alkanollal, mint metanollal vagy etanollal képezett észterek, ciánmetil-észterek, anhidridek, pl. vegyes anhidridek, mint szénsav-monoalkilészterekkel, 15 pl. szénsav-monoetil- vagy -izobutilészterrel képezett vegyes anhidridek jöhetnek tekintetbe. A reakciót a szokásos módon folytáthatjuk le. Ha a savat .alkalmazzuk kiindulóanyagként, 20 akkor előnyösen kondenzálószer, mint diciklohexil-karbodiimid vagy hasonló vegyületek jelenlétében dolgozunk. Ha savszármazékokból indulunk ki, akkor előnyösen kondenzálószer és/vagy katalitikus hatású szerek jelenlétében, 25 pl. savlekötőszerek, mint szerves vagy szervetlen bázisok, pl. piridin vagy alkálikarbonátok vagy -acetátok jelenlétében, célszerűen valamely oldószer és/vagy hígítószer alkalmazásával, szobahőfokon vagy ennél alacsonyabb vagy >>0 magasabb hőmérsékleten, nyilt edényben vagy nyomás alkalmazásával zárt edényben folytatjuk le a reakciót. A kapott vegyületekben a végtermékek fenti meghatározásának keretében az egyes helyet- 35 tesítőket utólag át is alakíthatjuk. így pl. az izoxazolgyűrűt a 4-helyzetben a szokásos módon halogénezhetjük, pl. klórozhatjuk vagy brómozhatjuk, klór vagy bróm, vagy pedig valamely klórt vagy brómot leadó szer segítségé- 4

0 vei. A találmány köre kiterjed az eljárás oly kiviteli módjaira is, amelyekben kiindulóanyagként valamely, az eljárás bármely szakaszában közbenső termékként kapható vegyületet al- 45 kalmazunk és csak a végtermékig még hátralevő reakciólépéseket folytatjuk le, vagy pedig valamely kiinduló anyagot az adott reakciókörülmények között képezünk vagy a reakcióban résztvevő anyagokat adott esetben sóik alak- 50 jában alkalmazzuk. A találmány szerinti eljárás kiindulóanyagaiként célszerűen olyan vegyületeket alkalmazunk, amelyekből a fentebb különösen előnyösnek mondott végtermékekhez juthatunk. 55 A találmány szerinti eljárás kiiindulóanyagai vagy már ismert vegyületek, vagy önmagukban ismert módszerekkel könnyen előállíthatók. A kiindulóanyagként alkalmazásra kerülő 5^amino-i3-piridil-izoxazolok. és sóik ismert mó- 6° don állíthatók elő, pl. a megfelelő piridoil-acetonitril hidroxilaminnal való reagál'tatása útján. Ezek az új vegyületek pl. enterális, parenterális vagy helyi alkalmazásra felhasználható 65 szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti vivőanyagokkal kombinált gyógyszerkészítmények alakjában kerülhetnek gyógyászati felhasználásra. Ilyen vivőanyagként oly anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek a találmány szerinti új vegyületekkel nem lépnek reakcióba, mint pl. a víz, zselatin, tejcukor, keményítő, sztearilalkohol, magnéziumsztearát, talkum, növényi olajok, benzilalkoholok, gumi, propilénglikolok, vazelinek, koleszterin vagy más ismert gyógyszer-vivőanyagok. A gyógyszerkészítmények pl. tabletta, drazsé, kapszula, végbélkúp, kenőcs, krém, vagy pedig folyékony készítményként oldat (pl. elixir vagy szirup), szuszpenzió vagy emulzió alakjában készíthetők el. Ezek a készítmények adott esetben sterilizálhatok és/vagy segédanyagokat, mint tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő-, emulgáló- vagy oldásközvetítőszereket, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is tartalmazhatnak. Adhatók az ilyen készítményekhez gyógyászati szempontból hatásos anyagok is. A gyógyszerkészítmények elkészítése a szokásos ismert módszerekkel történhet. A találmány szerinti új vegyületek az állatgyógyászatban is felhasználásra kerülhetnek, pl. a fentemlített gyógyszeralakok valamelyike, vagy pedig takarmányozószerek vagy takarmányadalékok alakjában. Ezek elkészítéséhez a szokásos hígítószerek ül. takarmányozószerek alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmiképpen sincsen ezekre a példákra korlátozva. A példákban szereplő hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők. 1. példa: 8 g 3-(4-piridil)-5^amino-izoxazol 60 ml piridinnel készített oldatához 7 g izonikotinsavkloridot adunk; ennek során kristályos termék válik ki. 20 perces állás után 300 ml vizet adunk a reakcióelegyhez és pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 8 körülire állítjuk be. A kapott kristályokat leszívatással elkülönítjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Ily módon a (II) képletű 3^(4-piridil)-5-(4-piridoilamino)-izoxazolt kapjuk, amely 312—314°-on olvad. 2. példa: 8 g 3-i(4-piridil)-5-amino-izoxazol 60 ml piridinnel készített oldatához 7,7 g nikotinsavkloridot adunk. A reakció elegyet 2 óra hosszat állni hagyjuk, majd 400 ml vízbe öntjük. A képződött kristályokat leszívatással elkülönítjük és dimetilformamidból átkristályosítjuk. Ily módon a (III) képletű 3-(4-piridil)-5-i(3-piridoilamino)-izoxazolt kapjuk, amely 253—254°on olvad. 2