155679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mitramicin előállítására mikrobiológiai úton

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGALATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1968. III. 11. (GO—1043) Közzététel napja: 1968. IX. 25. Megjelent: 1970. III. 28. 155679 Szabadalmi osztály: 30 h 1—8 Nemzetközi osztály: C12d Decimái osztályozás: Feltalálók: Dr. Gadó István biológus, 25%, Dr. Gyimesi József oki. vegyész, 25%, Gál Éva oki. vegyészmérnök, 16%, Dr. Horváth István oki. vegyész, 12%, Dr. Magyar Károly oki. vegyész, 12%, Dóczi Bálint oki. vegyészmérnök, 5%, Dr. Halász Mária orvos,.5%, Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás mitramicin előállítására mikrobiológiai úton A találmány tárgya eljárás mitramicin előállítására mikrobiológiai úton. A rosszindulatú daganat-növekedés biológiai inhibitorainak kutatása világszerte a legidőszerűbb feladatok közé tartozik. Az utóbbi évtizedben ezen a téren néhány antibiotikum, illetőleg az antibiotikumok néhány csoportja szintén hatásosnak bizonyult. A különféle aktinomicinek mellett jelentős kezdeti sikereket értek el egy másik rokon szerkezetű antibiotikumokból álló csoport tagjaival, melyek közül az olivomicint a Szovjetunióban fedezték fel, a kromomicin-A3 antibiotikumot Japánban, és a mitramicint az Egyesült Államokban 1960-ban [Rao K V. és munkatársai, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 3, 143 (I960)], [Gause, G. F., Advances in Chemotherapy 2, 189 1965)]. E három anyag farmakológiai és tumorellenes tulajdonságai igen hasonlóak. Klinikai kipróbálásuk folyamatban van, egyes emberi rákos megbetegedésekben kedvezők az eredmények. Kémiailag valamennyi antracén-származék: aglikonrészből és négy-öt. különleges cukorból áll [Berlin, Ju. A. és munkatársai, Tetrahedron Letters 1643 (1966)]. A három antibiotikum egyes kémiai és fizikai tulajdonságok alapján (infravörös színkép, papír- és rétegkromatográfiás állandók, fajlagos forgatóképesség) különböztethető meg egymástól, A mitramicin saVas jellegű vegyület, mely alkáliákkal sókat alkot: A szabad sav vízben, alkoholokban, acetonban és etilacetátban jól oldódik. Fenti antibiotikumokat Streptomyces-törzsek termelik: az olivómicint a Streptomyces olivoreticuli 16 749, a kro-5 momicint egy Streptomyces griseus 7 jelzésű törzs, míg a mitramicint az Egyesült Államokban a Streptomyces tanashiensis [Háta T. és munkatársai, J. Antibiotics (Japán) 5, 529 (1952)] és a Streptomyces argillaceus n. sp. [J. of Am. Med. 10 Ass. 193, 730 (1965)], a Szovjetunióban pedig az Actinomyces atroolivaeeus [Antibiotika 1059 (1967)] termeli. Földmintákból sikerült izolálnunk az 1-515 jelzésű törzset, melyről kimutattuk, hogy meg-15 felelő összetételű táptalajon mitramicint termel. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy az előállítást rázott tenyészet és előfermentáció közbeiktatása után komplex fehérjét, szénhidrátot és szervetlen sókat tartalmazó táptalajon 20 Actinomyces iverini (1-515) törzzsel (az Országos Közegészségügyi Intézetnél letétbe helyezve 43. szám alatt 1962-ban) (Gause, G. F. Voproszü klasszifikacii aktinomicetov antagonisztov, 138. old., Medgiz 1957) végezzük aerób fermentációs 25 körülmények között, majd a fermentlét a szilárd komponensektől szűréssel elkülönítjük. A szűrletből a mitramicint poláros szerves oldószerrel extraháljuk, majd az oldószer eltávolítása után kinyerjük. A törzs tenyésztését 24—31 3*0 °C között, célszerűen 27—29 °C-on végezzük. 155679