155645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás amorf klóramfenikol-palmitát előállítására

155645 serű ízű szabad klóramfenikoltól és a palmitoilezési eljárás során melléktermékként keletkező, ugyancsak zavaró melléktermékektől, pl. a klóramfenikol 1,3-dipalmitátjától mentes klóramfenikollal folytatható le eredményesen, minthogy különben ezek a szennyezések is a kicsapott termékbe kerülnek; ezért ez az eljárás bonyolult és igen veszteséges tisztítási műveletek előzetes alkalmazását teszi szükségessé. A klóramfenikol-palmitát ismert ipari előállítási eljárásai során ugyanis nyers termékként általában olyan klóramfenikol-palmitát keletkezik, amely nagymennyiségű, melegen elválasztható palmitinsavat, továbbá szabad klóramfenikolt, klóramfenikol-dipalmitátot, valamint csekély mennyiségben az optikailag aktív aminodiol megfelelő palmitoilezett származékait is tartalmazza. Ezek a szennyezések csak jelentős veszteségekkel járó tisztítási műveletekkel, pl. szerves oldószerekből, mint benzolból, toluolból, xilolból, széntatrakloridból vagy diklóretánból való többszöri átkristályosítás útján távolíthatók el, de még az így kapott, felületileg íztelen és a gyógyszerkönyvi előírásokat is kielégítő kristályos termék is tartalmaz zárványok alakjában 0,1—0,5% szabad klóramfenikolt. így még az ilyen termék sem elegendő tiszta ahhoz, hogy abból ismert fizikai módszerek (mikronizálás) vagy a fent említett átcsapás útján a hidrolizáló- és felszívódóképesség szempontjából is kielégítő íztelen, tiszta klóramfenilkolpalmitátot állítsunk elő. Az ismert eljárások e hátrányait küszöböli ki a találmány szerinti új eljárás, amely lehetőséget nyújt arra, hogy az ipari klóramfenikolpalmitátelőállítási eljárások során kapott, a fentiek szerint erősen szennyezett nyers termékből közvetlenül, egyetlen egyszerű átcsapási művelettel az említett zavaró szennyezésektől teljesen mentes, tiszta, íztelen, kitűnően hidrolizáló és így teljesen felszívódó amorf klóramfenikol-palmitátot állítsunk elő. Meglepő módon azt találtuk, hogy a klóramfenikol-palmitát szokásos ipari előállítása során kapott, fenti módon erősen szennyezett, 10— 20% szabad palmitinsavat, szabad klóramfenikolt, klóramfenikol-dipalmitátot és az aktív aminodiol különböző palmitoilezett származékait is tartalmazó, nyers, tisztítatlan klóramfenikol-palmitát termékből igen egyszerű módon, egyetlen átcsapási műveletben az összes fent felsorolt szennyezésektől mentes, tiszta amorf klóramfenikol-palmitátot kapunk, ha az említett nyers termék izopropanolos oldatához 7,0-t meghaladó pH-érték eléréséig valamely alifás amint — előnyösen monoetanolamint — adunk, majd az így kapott elegyet a klóramfenikol-palmitát kiválásáig vízzel hígítjuk. A nyers klóramfenikol-palmitát izopropanolos oldatához adott alifás amin hatására ugyanis a szabad palmitinsav vízben oldódó aminsója képződik, amely így az ezután történő vizes hígítás során oldatban marad, és ugyancsak oldódik az aminnal meglúgosított vizes izopropanolos közegben a szabad klóramfenikol, a klóramfenikol-dipalmitát, valamint a palmitoilezett aminodiolszárroazékok is. Ennek folytán az aminnal meglúgosított izopropanolos oldat vízzel való hígításakor kizárólag a kívánt klóramfenikol-palmitát 5 válik ki, még pedig a terápiás felhasználás szempontjából előnyös amorf alakban. Különösen jó eredményt érünk el a találmány szerinti eljárással, ha az alifás amint, előnyösen monoetanolamint 70 C°-ot meg nem haladó, elő-10 nyösen 40 C° körüli hőmérsékleten adjuk a nyers klóramfenikol-palmitát izopropanolos oldatához, majd az így 8 és 9 közötti pH-értékre állított, 40 C° körüli hőmérsékletű izopropanolos elegyet szobahőfokú (20 C° körüli) vízzel fokozatosan hí-15 gítjuk a csapadékkiválás teljesséválásáig. Ilyen körülmények között biztosítható legjobban a jól hidrolizáló amorf, finom poralakú klóramfenikol-palmitát teljesen tiszta, szennyezésmentes alakban történő kiválása. 20 A találmány szerinti eljárással kapott amorf klóramfenikol-palmitát a fent említett erősen szennyezett nyers termékből is közvetlenül oly tiszta, íztelen termék alakjában nyerhető, amely vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során sem 25 mutat számottevő szennyezést és infravörös vizsgálattal ellenőrizhetően mentes a polimorf kristályszerkezetű anyagtól. A termék minősége minden tekintetben kielégíti a XVII. amerikai gyógyszerkönyv tiszta klóramfenikol-palmitátra vonat-30 kozó előírásait. A találmány szerint előállított amorf klóramfenikol-palmitát olvadáspontja 88—89 C°, ami ugyancsak kiválóan megfelel az irodalmi értéknek. (Megjegyzendő, hogy az amorf klóramfenikol-palmitát olvadáspontja alacso-35 nyabb, mint a polimorf kristályszerkezetű terméké — ez utóbbira a XVI. amerikai gyógyszerkönyv 86—92 C° op.-t ír elő — a korábbi irodalomban szereplő magasabb 90 C° körüli op. tehát nem a mi amorf termékünkénél nagyobb tiszta-40 ságú, hanem más, kristályos szerkezetű termékre utal.) A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példa szemlélteti közelebbről. 45 Példa Egy keverővel, csepegtetőtölcsérrel és hőmérővel felszerelt háromnyakú lombikba beviszünk 110 ml 0,2% víztartalmú acetont és 17,0 ml piri-50 dint, majd ebben az elegyben 50,0 g D(+)-treo-l-p-nitrofenil-2-diklóracetamido-propán-l,3-diolt szuszpendálunk és e szuszpenzióhoz 20 C° hőmérsékleten, keverés közben 2 óra alatt hozzácsepegtetünk 50,0 g palmitoilkloridot. A zavaros reak-55 cióelegyet ezután 800 ml deszt. víz és 1,5 ml tömény sósav 20 C° hőmérsékletű elegyébe öntjük, majd a megszilárdult terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Az így kapott, szabad palmitinsavval, továbbá 60 klóramfenikollal és egyéb palmitoilezési melléktermékkel erősen szennyezett nyers terméket 300 ml izopropanolban 40 C° hőmérsékleten oldjuk, az oldathoz 8,5 pH-érték eléréséig monoetanolamint adunk, majd az elegyet 1 g aktívszén-65 nel derítjük, szűrjük és a tisztára szűrt 40 C° hő-2