155639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicilliánsavszármazékok előállítására
155639 mennyisége legfeljebb 3,5% lehet. Ezenfelül, mi-' vei új vegyületekről van szó, kristály szerkezetük lényegesen különbözik az eddig ismert hasonló származékoktól, amit a mellékelt ábrák közül az 1—9. ábrán látható különböző infravö- 5 rös spektrogramok bizonyítanak. Ezen ábrák jelentésé a következő: Az 1. ábra a találmány szerinti 6-(l-aminociklopentánkarboxiamido)-penicillánsav anhidrátjának infravörös spektrogramja; a 2. ábra az 10 ismert 6-(l-aminociklopentánkarboxiamido)-penicillánsav monohidrátjának infravörös spektrogramja. A 3. ábra a találmány szerinti 6-(l-aminociklobutánkarboxiamido)-penicillánsav anhidrát infravörös spektrogramja. A 4. ábra 15 a 6-(l-aminociklobutánkarboxiamido)-penicillánsav hidrát infravörös spektrogramja; az 5. ábra a 6-(aminociklohexánkarboxiamido)-penicülánsav találmány szerinti, új hidrátjának infravörös spektrogramja. A 6. 'ábra az ismert (6-(l- 20 -aminociklohexánkarboxiamido)-penicillánsav ismert monohidrátja. Á 7. ábra a találmány szerinti új 6-(l-aminocikloheptánkarboxiamido)-penicillánsav hemihidrát infravörös spektrogramja. A 8. ábra az ismert 6-(l-aminociklo- 25 heptán-karboxiamido)-penicillánsav ismert monohidrátjának infravörös spektrogramja. A 9. ábra a 6-(l-amínociklohexánkarboxiamido)-penicillánsav találmány szerinti új anhidrátjának infravörös spektrogramja. 30 A találmány szerinti 6-(l-aminocikloalkilkarboxiamido)-penicillánsav abban tűnik ki továbbá, hogy nagyobb a tárolási stabilitása a már régebben ismert hidrátoknál. Stabilitása és nagyobb 35 fajsúlya miatt az új vegyület különösképpen kapszulás kiszerelési formájának előállítási lehetősége megnövekedett. A találmány szerinti új vegyület előbbiekben 40 felsorolt különbségei és előnyei a már ismert származékokkal szemben annál jelentősebbek, mivel az új vegyület terápiai hatékonyságát megtartja. Sőt a találmány szerinti részlegesen dehidrált vagy anhidrát vegyületek hatékonysá- 45 ga súlyarány szerint lényegében egyenlő az ismert vegyületekével. Például ha egérnek intraperitoneálisan penicillinérzékeny S. aureus és egy virulens S. typhosa törzset adagolunk és mind az ismert típusú, mind a találmány szerinti 50 vegyületeket perorálisan adagoljuk a különbözőképpen fertőzött egereknél, akkor egyforma védettséget értünk el mindkét vegyülettípusnál. A találmány szerinti új vegyületek általában 55 a megfelelő ismert, teljesen hidráit vegyületekből 40—100 C° hőmérsékleten vízfelesleg jelenlétében a dehidrált vegyület képződéséig való hevítéssel állíthatók elő. Egyik kiviteli mód szerint a teljesen hidráit vegyületet tartalmazó 60 reakeióelegy hevítését célszerűen 3,0—7,0 pH-jú víz jelenlétében végezzük. A jelenlevő vízfelesleg mennyiségét előnyösen úgy állítjuk be, hogy • legalább 50 súly%-kal nagyobb legyen, mint a teljesen hidráit Vegyület jelenlevő mennyisége és 65 a reakcióelegy vákuumban való hevítését a száraz, részlegesen hidráit vegyület eléréséig folytatjuk. Előnyös, ha a vízzel lényegében teljesen elegyedő szerves oldószert, pl. etil- vagy izopropil-alkoholt adunk az elegyhez a hevítés befejezése után, de a szárítás megkezdése előtt. Másik kiviteli mód szerint az előállításhoz szükséges vizet és hőt a teljesen hidráit vegyület kristályának direkt gőzzel való kezelésével biztosítjuk. Előállíthatóság és gazdaságosság szempontjából még kedvezőbbnek találtuk, ha a szárítási folyamatot 60—70 C°-on hajtjuk végre legalább 65 térfogat% a fentiekben említett szerves oldószer jelenlétében. A vízfelesleg jelenléte és a legalább 40 C°-os hőmérséklet alkalmazása részlegesen dehidrált vagy anhidrát vegyületté átalakítandó hidráit vegyületet tartalmazó reakcióelegyben egyaránt lényeges a találmány szerinti módszernél. Ezzel kapcsolatban azt tapasztaltuk, hogy csupán szárítás nem elegendő a kívánt átalakításhoz. Ezt több módon is bebizonyítottuk. Így különösen nehéz volt az előzetesen szárított 6-(l-aminociklohexánkarboxiarnido)-penicillánsav előbbi teljesen hidráit vegyületének víztartalmát a legkülönbözőbb eljárásokkal 2% alá csökkenteni, beleértve az Abderhalden-féle 55 C°-os P2O5-ÖS szárítást, a benzolos azeotrop elegy desztillációját, a 2,2-dimetoxipropánnal és savval végzett reakciót, az 55 C°-os P2O5-ÖS vákuumkemencét, a Linde-féle molekuláris szitával végrehajtott dimetilformamid-oldattal való kezelés és ezt követő vízmentes éterrel történő átkristályosítást. Mindegyik esetben a végtermék a már ismert teljesen hidráit vegyület maradt. Az elmondottak további bizonyítékok arra, hogy az ismert teljesen hidráit vegyületek és a találmány szerinti részlegesen hidráit vagy anhidrid vegyületek közötti elvi különbség a kristályok képződésében van. Mindamellett a találmány szerinti dehidrált vegyület vízbén oldásnál látszólag megegyezik a már ismert vegyület vizes oldatával, és kisebb víztartalom jelenlétében végzett kristályosítási módszerrel az ismert teljesen hidráit alakban kristályosítható ki. Nem tapasztaltuk azonban azt, hogy a találmány szerinti dehidratált forma szilárd állapotban átalakulna a megfelelő hidráit formává. Az új találmány szerinti vegyület továbbá könnyén átalakítható az ismert vegyületekké vízben való feloldással tetszés szerinti pH-értéken és 40 CD alatti kristályosítással, vagy liofilizálással. Másrészt, amint az elmondottakból kitűnik, az ismert vegyületek kristályos alakjának a jelen találmány szerinti formára való átalakításához hő és víz jelenléte szükséges. A reakciót befolyásolja a hevítés időtartama, a reakcióelegy víztartalma, pH-értéke és szerves oldószer hozzáadása a szárítást megelőzően, mint ez a továbbiakban részletesen kitűnik. A találmány szerinti eljárást az alábbi, nem korlátozó jellegű példák kapcsán részletesebben szemléltetjük. 2
