155639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicilliánsavszármazékok előállítására
155639 6 1. példa 6-(l-aminoeiklopentánkarboxiamido)-penieillánsav-anhidrid A) 10,8 g 6-aminopenicillánsavat (6-APA), 6,3 g trietilamint és 58 ml metiléndikloridot tartalmazó szuszpenziót egy óra hosszat keverünk szobahőmérsékleten. Ezután 0 C°-ra hűtjük és 4,1 g 1-aminociklopentánkarbonsav N-karbonsavanhidridet (cikloleucin NCA) adunk hozzá. Egy óra elmúltával további 4,1 g NC A-t adunk hozzá és két órán át keverjük. Megszűrjük és a szűrlethez 150 ml etilacetátot adunk. Az oldatot 60 ml-re töményítjük be és 40 ml 4 g jégecetet tartalmazó etilacetátot adunk hozzá. Az ismert hidrát csapadék képződik és vákuumban szilikagél fölött szárítva 13,3 g nyerhető ki, amelynek víztartalma 5,89%. B) A fenti A) szerint készített hidrát vegyület anhidrídje a következőképpen készíthető: 2 g hidrátot 2 ml vízzel elkeverünk és 2 percre 70 C°-ra melegítjük, azután 20 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és a keveréket szűrjük. A szüredék 900 mg, jellegzetesen eltérő infravörös spektrumot mutat (lásd a mellékelt ábrák közül az 1. és 2. ábrát) és a Kari Fischer-vízsgálat szerint víztartalma 0,1%. C) 6-(l -aminociklopentánkarboxiamido)-penicillánsav A) módszerrel előállított hidrátját cikloleucilpenicillinhidrát (3,8% víztartalmú) és B) módszerrel nyert anhidrid (víztartalom 0,0%) mintáit zárt edényben 17 órán át 78 C°-on tároljuk. A hidrát 35%-ot vesztett (3-laktám tartalmából, míg az anhidrid vesztesége csak 4%. 2. példa 6-(l-aminociklobutánkarboxiamido)-penicillánsavanhidrid 7 g hidrátot, mely a Kari Fischer-analízis szerint 3% vizet tartalmaz, 5 ml vízzel 65 C°-on 5 percig melegítünk. 70 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és szűrjük. A szüredéket izopropilalkohollal mossuk és szárítjuk. Analízis (C13H19N3O4S) Számított: C:49,8%, H:6,07%, N: 13,5%, S:10,2% Talált: C:49,6%, H:6,14%, N: 13,6%, S: 10,2% A termék infravörös spektruma (3. ábra) a következő frekvenciájú jellegzetes sávokban különbözött a hidrátétől (4. ábra): 3350, 2100, 1960, 1640, 1530, 1220, 1180, 1030, 1000, 950, 875, 848, 805, 775 és 672 cm"1 Szilárd állapotban 73 órát 100 C°-on hevítve a penicillin hidrát eredeti ß-laktam tartalmának 90%-os súlyvesztesége, míg az anhidridnél egyáltalában nem következett be súlyveszteség. 3. példa 6-(l-aminociklohexánkarboxiamido)-penicillánsavhidrát 2 g az 1. A) példához hasonló eljárással előállított, de a megfelelő NCA-val szubsztituált 6--(l-amino-ciklohexánkarboxiamido)-penicillánsavat 2 ml vízben oldunk fel és az oldatot 4 percig 60 C°-on melegítjük. Ekkor csapadék képződik. 5 Ezután 20 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és kiszárítjuk. A szűrőlepényt izopropilalkohollal mossuk és szárítjuk. Analízis (C15H23N3O4S V2 H 2 0) Számított: 10 C:51,3%, H:6,85%, N: 12,0%, H2 0 : 2,58% Talált: C:51,3%, H:6,60%, N: 12,0%, H3 0:2,49% A termék infravörös spektruma (5. ábra) a monohidráttól (6. ábra) a következő frekven-15 ciájú jellegzetes abszorpciós sávokban különbözött: 1670, 1510 és 765 cm-1 . 4. példa 6-(l-aminociklohexánkarboxiamido)-20 -penicillánsavhidrát 8,6 g 6-(l-aminociklohexánkarboxiamido)-penicillánsav monohidrátot 7 ml vízzel összekeverve 5 percig 60—65 C°-ra melegítünk. 80 ml izopropilalkoholt adunk hozzá és szűrjük. Foszforpent-25 oxid felett vákuumban kiszárítva a termék infravörös spektruma (5. ábra) a monohidrátetői (6. ábra) a fenti leírtakban különbözött. 73 órás 100 C°-on végzett hevítés után a szilárd penicillin megtartotta teljes ß-laktam tartalmát a hid-30 roxamátos vizsgálat szerint. 5. példa 6-(l-aminocikloheptánkarboxiamido)-penicillánsavhidrát 35 7 g, az 1. A) példa szerint, megfelelő NCA felhasználásával nyert 6-(l-aminocikloheptánkarboxiamido)-penicülánsav dihidrátot 5 ml vízzel 60 C°-on 5 percig melegítünk. 70 ml izopropilalkohol hozzáadása után szűrjük. A termék eltérő 40 infravörös felvételeket ad (lásd 7. és 8. ábra), melyek éles sávot mutatnak 1110, 1070 és 791 cm-1 frekvenciaértéken. 6. példa 45 6-1-aminocikloheptánkarboxiamido)penicillánsavhidrát 11 g 6-(l-aminocikloheptánkarboxiamido)-penicillánsav dihidrátot és 7 ml vizet 4 percig 55—58 C°-on melegítünk. A rendszer viszkozitá-50 sa gyorsan növekszik és csapadék képződik. A kiszárított termék az alacsonyabb hidráttói eltérő infravörös képet mutatott (7. ábra). A 73 órás 100 C°-on végzett stabilitás vizsgálat szerint a kiindulási anyag ß-laktam tartalmának 90%-át 55 vesztette el, ezzel ellentétben az átalakított termék csak 29%-át. 7. példa 6-(l~aminociklohexánkarboxiamido)-60 penicillánsav-anhidrid A) 1 g monohidrátot 0,5 ml vízzel és 0,5 ml izopropilalkohollal elegyítve forrásban lévő vízben melegítünk 3 percig. További 8 ml izopro-65 pilalkoholt adunk hozzá és szűrjük. Az oldhatat-3
