155639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicilliánsavszármazékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI iE ÍRÁS Bejelentés napja: 1967. V. 13. (AE—228) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1966. V. 13. Közzététel napja: 1968. VIII. 27. Megjelent: 1970. II. 16. 155639 Szabadalmi osztály: 12 pl—5 Nemzetközi osztály: C07d2 Decimái osztályozás: Feltalálók: Clark Donald Eugene, Grant Norman Howard, Album Harvey Eugene, Pennsylvania, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: American Home Products Corporation, New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás penicillánsavszármazék előállítására A találmány általában a szintetikus pencillinek gyártásával függ össze és főként egyes 6-(l-aminocikloalkilkarboxiamido)-penicillánsavnak új részlegesen dehidrált vagy anhidrides kristályalakjainak előállítására vonatkozik. A 6-(l-aminocikloalkilkarboxiamido)-penicillánsavak teljesen hidráit formáit, valamint ezek egyszerű és gazdaságos előállítási módját a 3 194 802 számú amerikai szabadalom ismerteti (kibocsátás napja: 1965. július 13.). A teljesen hidráit formák olyan kristály formákra vonatkoznak, melyekben legalább egy molekula víz kapcsolódik egy penicillinmolekulához, vagyis annak legalább monohidrát formájáról van szó. A nevezett 6-(l-aminocikloalkilkarboxiamido)-penicillánsavak ismertté vált formái közismertek arról, hogy széles skálájú antibakteriális hatásuk van és terápikus hatóanyagként szárnyasok, emlősök ,de különösen emberek Gram-pozitív és gram-negatív baktériumok okozta fertőző megbetegedéseinek kezelésénél parenterális vagy orális adagolásformákban alkalmazhatók. A vegyületeket állatok takarmányozásánál is alkalmazzák tápanyag-kiegészítőként. Továbbiakban kimutatták azt is, hogy használhatók emlősöknél tumor, vírus és fogékonyság elleni hatóanyagként. A 3 194 802 számú amerikai szabadalom közlése szerint az ismert teljesen hidráit vegyület általában a szokásos 4-szubsztituált-2,5-oxazoli-10 15 dindion (N-karboxiaminosavanhidridként is ismert) és 6-amino-penicillánsav reakciójával készül. A reakció hideg vizes oldatban megy végbe, melyet néhány óráig kevernek éppen a vizes keverék dermedéspontja és kb. 37 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen 0—10 C°-on. Az előbbi eljárás szerint (és minden egyéb ismert eljárás szerint) készült 6-(l-aminocikloalkilkarboxiamido)-penicillánsav 3—8% vizet tartalmaz, amit Kari Fischer-módszerrel határoznak meg. Ez azt jelenti, hogy az eddig készített vegyületek teljes hidrátok, pl. rendszerint legalább monohidrátok. Meglepő módon azt találtuk, hogy egyes 6-(l-aminocikloaIkilkarboxiamido)-penicillánsavak előállíthatók korábban nem ismert „részlegesen dehidratált vagy anhidrát" formában. A „részlegesen dehidratált vagy anhidrát" forma a peni-20 cillánsavak új kristályos származékát jelöli, amelyek kémiailag kötött állapotban legfeljebb V2 vízmolekulát tartalmaznak. A találmány oltalmi köre tehát a csatolt általános képletű vegyületre terjed ki. E képletben 25 n 1—5-ig terjedhet és m értéke ^-tól 0, azzal a megszorítással, hogy ahol n == 1, ott m kisebb, mint V2

. Az új vegyületek tehát azzal jellemezhetők, hogy vagy egyáltalában nem, vagy csak egész 30 kevés vizet tartalmaznak, melynek maximális 155639