155598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,6-diszubsztituált flavánszármazékok előállítására
3 valamely (III) általános képletű vegyületet — e képletben W egy — CR^CH— vagy —-CHR1 —CHX^csoportot, X1 hidroxilcsoportot vagy halogénatomot, mégpedig klór-, bróm- vagy jódatomot képvisel, R1 és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel és egy fenolos hidroxilcsoport védett alakban is lehet — vagy egy (IV) általános képletű vegyületet — e képletben R1, R 2 és X 1 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — ciklizáló és adott esetben egy HX1 molekulát lehasító szerekkel kezelünk, és/vagy adott esetben az (I) általános képletű vegyületben az észterezett hidroxilcsoportot önmagában ismert módon elszappanosítunk vagy egy szabad hidroxilcsoportot alkilező- vagy acilezőszerekkel való kezelés útján alkilezünk vagy acilezünk és/vagy adott esetben az (I) általános képletű vegyületet valamely savval vagy alkilezőszerrel való kezelés útján egy fiziológiai szempontból elviselhető addíciós sóvá, ill. kvaterner ammóniumvegyületté alakítjuk át. Az (I) általános képletben a hullámvonallal jelölt kötés azt jelenti, hogy az R1 csoport a fenilcsoporthoz képest akár cisz-, akár transzhelyzetben állhat. A találmány szerinti eljárással vagy sztereoizomer-elegyeket kapunk, amelyek a szokásos módszerekkel, elsősorban kromatográfiás eljárással felbonthatók, vagy pedig kizárólag vagy túlnyomórészt a két lehetséges sztereoizomer alak egyikét kapjuk az eljárás termékeként. A két izomer között rendszerint egyensúly áll fenn, amely savak behatása útján a stabilabb transz-izomer irányába tolható el. Ha pl. a flaviliumsók hidrogénezése alkalmával elsődlegesen képződő cisz-izomert el kívánjuk különíteni, akkor valamely bázis (pl. piridin) hozzáadásával gátolhatjuk a reakcióelegy feldolgozása előtt a terméknek a transz-vegyületté való izomerizálódását. Az R1 és R 2 helyén adott esetben álló alkilcsoportok példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, n-butil-, szek.butil-, izobutil-, terc.butil-, n-amil-, izoamil-, n-hexil- és izohexil-csoportok említhetők. Alkoxicsoportként R1 helyén pl. metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek.butoxi-, terc.butoxi-, amiloxi-, izoamiloxi, n-hexiloxi- vagy izohexiloxi-csoport említhető. Az R2 csoportban adott esetben szereplő dialkil-aminoalkil-csoport elsősorban 2-dimetilaminoetil-, 2-dietil-aminoetil-, 3-dimetilaminopropil-, 3-dietilaminopropil-, 2-pirrolidinoetil-, 2-piperidinoetil-, 2-morfolinoetil-, 3-pirrolidinopropil-, 3-piperidinopropil- vagy 3-morfolinopropil-csoport lehet. Az oly (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 helyén hidrogénatom áll, észtereket is képezhetnek; ilyen észterekként elsősorban 1—6 szénatomos acilcsoportot tartalmazó rövidszénláncú acilátok jöhetnek tekintetbe. 4 A jellegzetes észterek példáiként a formiátok, acetátok, propionátok, butirátok, izobutirátok, valeriánátok, izovalerianátok, trimetilacetátok, kapronátok, izokapronátok, továbbá pl. a niko-5 tinátok, izonikotinátok, dietilaminoacetátok, valamint ezek savakkal képezett addíciós sói, elsősorban hidrokloridjai említhetők. Különösen fontosak a kénsav- és foszforsavészterek, valamint ezek fiziológiai szempontból elviselhető fém-, kü-10 lönösen alkálifém- (pl. nátrium-) és ammóniumsói, minthogy ezek az (I) általános képletű vegyületek vízben oldódó és így gyógyászati célokra különösen jól alkalmazható származékai. Az „észter" kifejezés alatt e leírásban a bázi-15 sosan helyettesített észterek savakkal képezett addíciós sói, valamint a savanyú észterek fémsói és ammóniumsói is értendők. A (II) általános képletű vegyületek körébe 20 flaviliumsók, A2 - vagy ^\3 -ílavének, flavanonok, flavanolok vagy fiavonok tartoznak, amelyek a megadott módon helyettesítve is lehetnek. A (II) általános képletű flaviliumsók bármely erős sav anionját tartalmazhatják. E flaviliumsók 25 pl. kloridok, bromidok, jodidok, perklorátok tetrakloroferrátok (III) vagy hidrogénszulfátok alakjában kerülhetnek alkalmazásra. A (II) általános képletű vegyületek redukálása elsősorban katalitikus hidrogénezéssel tör-30 ténhet. Katalizátorként pl. nemesfém-, nikkelvagy kobalt-katalizátorok, vagy pedig réz-krómoxid alkalmazhatók. A nemesfém-katalizátorok hordozókra felvitt alakban, pl. palládium aktívszénen, kalciumkarbonáton vagy 35 stronciumkarbonáton, vagy pedig oxid-katalizátor, pl. platinaoxid, vagy finoman elosztott fémkatalizátor alakjában alkalmazhatók. Nikkelvagy kobaltkatalizátorként célszerűen Raneyfémek, vagy pedig kovaföldre vagy horzsakőre, 40 mint hordozóra felvitt nikkel alkalmazhatók. A hidrogénezés szobahőfokon közönséges nyomás alatt, vagy pedig felemelt hőmérsékleten és/vagy megnövelt nyomás alatt folytatható le. Előnyösen 1 atm és 100 atm közötti nyomás 45 alatt, —80 C° és +150 C° közötti hőmérsékleten dolgozhatunk. A reakciót célszerűen valamely oldószer, mint metanol, etanol, izopropanol, terc.butanol, etilacetát, dioxán, jégecet, tetrahidrofurán vagy víz jelenlétében folytatjuk le. 50 Egyes esetekben ajánlatos lehet valamely ásványi sav, pl. sósav vagy kénsav katalitikus mennyiségének hozzáadása. Ha bázisos nitrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületet hidrogénezünk, akkor ezt szabad bázis 55 vagy e bázis valamely sója alakjában alkalmazhatjuk. A hidrogénezés során ügyelni kell arra, hogy az aromás gyűrűket a hidrogénezéssel ne támadjuk meg. Ezért előnyösen légköri nyomás alatt dolgozunk, oly módon, hogy a hidrogéne-60 zést a számított mennyiségű hidrogén felvétele után megszakítjuk. Ha kiindulóanyagként oly (II) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelyben egy fenolos hidroxilcsoport benzilcsoporttal védett alakban van jelen, akkor ez a 65 védőcsoport a hidrogénezéssel el is távolítható. 2
