155572. lajstromszámú szabadalom • Eljárás izokinolin-N-imid-származék előállítására
3 sával, egyébként önmagában ismeretes módon kívánt gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A kiindulási anyagokat az alábbi módon állítottuk elő: 3,4,3',4'-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon: Ber., 1942, p. 891, J.A.C.S. 72, 1950, p. 1118, ebből izobenzpiriliumsók: Ber., 77, 1944, p. 6, ibid., p. 12, J. Org. Chem., 19, 1954, p. 472. l-(3,4'-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin: J.A.C.S., 72, 1950, p. 1118, J. Org. Chem., 19, 1954, p. 1533. A találmány szerinti eljárással előállított N-imid kitűnő trankvilláns hatással rendelkezik. ED50 per os értéke 45 mg/kg, ugyanakkor a használatos trankvillánsok közül a meprobamat kb. 200 mg/kg, a trimetoxin kb. 130 mg/kg EDso-értéket mutat, az újabban használatos metaminodiazepoxid ED50 per os értéke —• átszámított irodalmi adatok alapján — kb. a találmány szerintinek megfelelő. Az intermedierként előállított egyik új vegyület az l-(3,4-dimetoxi-fenü)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzdiazepin is eléri a forgalomban levő minor trankvilláns vegyületek hatását, EDso-értéke 160 mg/kg, LD50-értéke pedig 1600 mg/kg. A találmányunk szerinti eljárást az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy a találmányt csupán a közölt példákra korlátoznánk: 1. példa: 0,01 mól mennyiségű, l-hidrazino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-lH-2--benzpiránt, és l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5--etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzdiazepint tetszésszerinti arányban tartalmazó anyagot 20 ml sósavgázzal telített metanolban oldunk és a narancsszínű oldatot csaknem szárazra pároljuk. 20 ml 5%-os NaOH-oldat hozzáadása után a fehérszínű, 1 mól kristályvizes l-(3,4-dimetoxifenil)-3-metil-4-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin-N-imid kiválik és az oldat is színtelenedik. A terméket szűrőre visszük, a mosáshoz 2 X 2 ml vizet használva. A száraz nyersterméket 10 X-es mennyiségű ízopropanolból szenezéssel kristályosítjuk. Termelés: 2,7 g = 71%. Op.: 156—157 C°. C22 H 2fi N 2 0 4 (382,45) Talált: C = 69,07%, H = 6,63%, N = 7,39%, számított: C = 69,09%, H = 6,85%, N = 7,33%. Az izokinolin-N-imid-származék klór hidrát ja (C2 2H 2 7ClN 2 0.s) 217,5 C°-on, pikrátja (C22 H 2 oN 2 04-C6H3N 3 0 7 ) 204°-on bomlik. A felhasznált kiindulási anyagokat a következő úton készítettük: l-hidrazino-l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metil-4--etil~8,7-dimetoxi-lH-2-benzpirán: 38,64 g (0,1 mól) 3,4,3',4'-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon, 15 g (0,3 mól) 100%-os hidrazinhidrát és 200 ml abszolút etanol elegyét forraltuk 3 órán át visszafolyató hűtő alatt, majd a reakció-4 elegyet egy éjszakára jégszekrénybe tettük. A kivált fehér szemcsés anyagot szűrtük, majd 2 X 20 ml abszolút etonollal mostuk és közönséges hőmérsékleten szárítottuk. 5 Termelés: 24,8 g = 62%. Op.: 134—136 C° N% = 6,90%. Az így kapott nyers terméket 8 X-os mennyi-10 ségű etanolból gyors felmelegítéssel kristályosítottuk. A visszanyert termék súlya: 22,5 g. Op.: 136 C°. C22 H 28 N 2 0 5 (400,46) 15 Talált: C = 66,16%, H = 7,53%, N = 7,05%, számított: C = 65,98%, H = 7,05%, N = 7,00%. Ha a fenti reakció szerint dolgoztunk, de csak 0,1 mól hidrazinhidrátot vettünk, 49%-os kiter-20 meléssel 133—136 C° között olvadó terméket kaptunk. Ezek a termékek csak részben tartalmazzák a nem állandó, bázikus lH-2-benzpirán-származékot, a termék másik része a tautomer-formájá-25 ból vízlehasadással keletkező 136 C°-on olvadó l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimetoxi-5H-2,3-benzdiazepin. A vízlehasadásos reakció alkoholos oldatban 25°-on lassan, melegítve gyorsabban lejátszódik: az átalakulás befejező-30 dése pH-méréssel könnyen megállapítható. Több lH-2-benzpirán-származékot tartalmaz') termék volt előállítható, ha a reakcióelegyct csak 5 percig forraltuk. l-(3,4-dimetoxi-fenil)-4-metil-5-etil-7,8-dimeí-35 oxi-5H-2,3-bendiazepin: 38,6 g (0,1 mól) 3,4,3',4'-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon, 5,5 g (0,11 mól) 100%-os hidrazinhidrát vagy 3,52 g (0,11 mól) hidrazin és 500 ml abszolút etanol elegyét 5 órán át forraltuk, hozzáadtunk 100 ml 40 benzolt és lassú forralással a reakcióelegyből 3 óra alatt 400 ml oldószerkeveréket desztilláltunk ki. A maradékból 8 órai hűtésre fehér apró szemcsés kristályokban 19 g 5H-2,3-bénzdiazepin-származék vált ki. Op.: 133—136 C° (Ab-45 szolút alkoholból átkristályosítva 136 C°.) C22 H 26 N 2 0 4 (382,45) Talált: C = 68,88%, H = 7,01%, N = 7,24%, számított: C = 69,09%, H = 6,85%, N = 7,33%. 50 Ugyanezt a terméket nyertük akkor is, ha az lH-2-benzpirán-származék bármely előállítása során nyert anyagot 150 C°-os olaj fürdőben történő melegítéssel megolvasztottuk, a mézgából a 55 vízgőzbuborékokat a teljes eltávozásig kb. 10 Hgmm-es vákuummal szívattuk, majd a mézgát Ízopropanolból átkristályosítottuk. Pikrátjának olvadáspontja 184—185 C° volt. 60 2. példa: 3,86 g (0,01 mól) 3,4,3',4'-tetrametoxi-6-(a-aceto-propil)-benzofenon, 0,011 mól hidrazin vagy 60—100%-os hidrazinhidrát, 60 ml etilalkohol és 65 0,005 mól kénsav elegyét 10 órán át forraljuk,
