155570. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített fenilecetsav-észterek előállítására

5 lő rövidszénláncú alkilészterekhez jutunk, melyeknek hidrolízisével ugyancsak a II. általános képletű savakat kaphatjuk meg. Egy vagy két rövidszénláncú alkilgyököt vagy benzilgyököt az előbb említett a-ciano-vegyületek a -helyzetében kívánt esetben bevezethetünk, (ezek a II. általános képletű savakban később mint R5 illetve R5 és R6 helyettesítők jelennek meg) analóg módon, mint a korábbiakban megnevezett helyettesített l-fenil-2-indolinon-származékok 3-helyzetébe. Az I. általános képletű helyettesített fenilecetsav-észtereket perorálisan vagy rektálisan alkalmazhatjuk. Használhatjuk még e vegyületeket külsőleg is, így kenőcs- vagy napolaj-alapanyagba beledolgozva. Az I. általános képletű észterek belsőleg használt napi adagja reümatikus, ízületi vagy más gyulladásos betegségek kezelésére 50—1500 mg felnőtt betegek számára. Az adagolási egységek formájában kiszerelt gyógyszerek, így pl. a drazsék, a tabletták vagy a szuppozitóriák előnyösen 25—300 mg-ot tartalmaznak valamely I. általános képletű észterből. A következő példákban a találmány szerinti eljárás kivitelezési módját közelebbről megmagyarázzuk anélkül azonban, hogy ezzel a találmány terjedelmét bármilyen módon is korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius fokokban adjuk nieg. 1. példa: [o-(2,6-diklór-m~toluidino)-fenil]-ecetsav-metilészter. 10 g [o-(2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-ecetsav (o. p. 146—149°) 150 ml abszolút éterrel készített oldatához lassan hozzácsepegtetünk 100 ml 2%os éteres diazometán-oldatot. Az oldatot egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és 11 Torr nyomáson, 40°-on szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml éterben oldjuk. Az éteres oldatot 50 ml 1 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 11 Torr nyomáson, 40°-on bepároljuk. A maradékot éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. Az [o-(2,6-diklór-m-toluidino)-fenil]-ecetsav-metilészter 110—112°-on olvad. A kitérnie-^ lés 70%-a az elméletinek. A kiindulási anyagként szükséges sav előállítása pl. a következőkben leírt módon történhet: a) 2,6-diklór-N-fenü-m-toluidin. 7 g N-(2,6-diklór-m-tolil-antranilsavat 2 órán keresztül 280°-ra hevítünk. A lehűlt olvadékot 30 ml benzolban oldjuk. A benzolos oldatot 5 ml 2 n nátriumkarbonát-oldattal és 5 ml vízzel extrahaljuk, majd nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk és sárga olaj formájában kapjuk a 2,6-diklór-N-fenil-toluidint, f. p. 115— 120o

/0,001 Torr. b) N-fenil-2,2',6'-triklór-aceto-m-toluid. 4 g 2,6-diklór-N-fenil-m-toluidint 40 ml frissen 6 desztillált klóracetilkloriddal 1 órán keresztül visszafolyatás közben forralunk. A sötét színű oldatot azután 11 Torr nyomáson és 50° fürdőhőmérsékleten bepároljuk. A maradékot 70 ml 5 etilacetát-éter (1 :1) elegyben oldjuk. Ezt az oldatot 10 ml 2 n káliumhidrogénkarbonát-oldattal és 10 ml vízzel extraháljuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 11 Torr nyomáson bepároljuk. Az N-fenil-2,2',6'-triklór-aceto-m-toluidid ciklo-10 hexánból kristályosítva 117—118°-on olvad. c) 1 -(2,6-diklór-m-tolil)-2-indolinon. 4 g N-fenil-2,2',6'-triklór-aceto-m-toluididet és 4 g alumíniumkloridot alaposan összekeverünk 15 és az elegyet 2 órán keresztül 160°-ra hevítjük. Az olvadékot lehűtjük és még meleg állapotban kb. 50 g jégre öntjük. A kivált olajat 50 ml kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és 20 11 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot magas vákuumban desztilláljuk. Az l-(2,6-dikIór-m-tolil)-2-indolinon 128—130°/0,001 Torr-nál forr. A kapott olajos anyag álláskor kikristályosodik, a kristályok 129—132°-on olvadnak. 25 d) [o-(2,6-diklőr-m-toluidino)-fenil]-ecetsav. 40 g l-(2,6-diklór-m-tolil)-2-indolinon 280 ml 1 n nátriumhidroxid-oldattal és 420 ml etanollal készített oldatát 2 órán keresztül visszafolyatás 30 közben forraljuk. A tiszta oldatot lehűtjük, és az etjanolt 40° hőmérsékletű fürdőben 11 Torr nyomás alatt ledesztilláljuk. A vizes maradékot 100 ml éterrel extraháljuk, az étert elválasztjuk és a vizes oldatot jég hozzáadásával (kb. 50 g) 35 és külső hűtéssel 5°-ra lehűtjük. Ezután keverés közben 2 n sósavat adunk hozzá, amíg az oldat pH értéke kb. 6 lesz. A kicsapódott savat 400 ml éterrel felvesszük, az éteres oldatot elválasztjuk és a vizes oldatot ismét 200 ml éterrel extrahál-40 juk. Az éteres oldatokat 50 ml vízzel mossuk, majd egyesítjük, nátriumszulfát felett szárítjuk és 11 Torr nyomáson melegítés nélkül betöményítjük. A koncentrált éteres oldatból petroléter hozzáadása után kikristályosodik az [o-(2,6-di-45 klór-m-toluidino)-fenil] ecetsav. Éter-petroléter elegyből történő átkristályosítás után a vegyület 146—149°-on olvad. 2. példa: 50 [o-(2,6-diklóranüino)-fenil]-ecetsav-metilészter. Olvadáspont 101—102° (éter-petroléter elegyből); [2-(2,6-diklóranilino)-5-klórfenil]-ecetsav-metilészter. 55 Olvadáspont 87—88° (éter-petroléter elegyből); [2-(2,6-diklór-m-toluidino)-5-klörfenil]-ecetsav-metilészter. Ezeket az 1. példával analóg módon kapjuk. 60 A kiindulási anyagként használt savakat a következőképpen állítjuk elő: a) 2,6-diklór-difenilamin. 15 g 2',6'-diklór-acetanilidet feloldunk 150 ml 65 brómbenzolban. Hozzáadunk 5,5 g izzított ká—^