155544. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-klór-benzo-1,2,4-tiadiazin-1,1-dioxid és 3-as szénatomon helyettesített származékainak előállítására
3 metanol, etanol) jelenlétében végezhetjük el. A reakció hőmérséklete tág határok között változtatható; előnyösen azonban a reakcióelegy. forrási hőmérsékletén dolgozhatunk. A reakcióelegy feldolgozása az előállított 3,4--dihidro-származék'! tulajdonságaitól, valamint a közegtől függően ; többféleképpen történhet. A tennék a reakcióelegyből pl. vizes közeg alkalmazása esetén szűréssel, míg alkoholos közegből az oldószer elpárologtatása által izolálható. Az ily módon előállított 7-klór-3,4-dihidro-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxidot, illetve 3-as helyezetben helyettesített származékát eljárásunk 2. lépésében izolálás után vagy anélkül oxidációval alakítjuk a megfelelő 7-klór-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxiddá illetve annak 3-as helyzetben helyettesített származékává. Az oxidációt célszerűen pl. káliumpermanganáttal végezzük el. Az oxidációnál alkalmazott közeg általában a permanganates oxidációknál használatos lehet. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint az oxidációt vizes, lúgos közegben végezzük el. Amennyiben lúgként riátriumhidroxidot alkalmazunk és égy mól 3,4-dihidro-származékra kb. 2 mól nátronlúgot veszünk, úgy mind a kiindulási anyag, mind pedig az oxidáció terméke oldatban marad. A reakció hőmérséklete tág határokon belül változtatható; 5 C°-tól 50—60 C°-ig terjedő hőmérséklet előnyösnek, míg a 6—30 C°-os hőmérséklet igen előnyösnek bizonyult. A permanganát meglehetősen gyorsan reagál. A permanganát feleslegét adott esetben pl. nátriumhidrogénszulfittal bonthatjuk meg. A találmányunk tárgyát képező eljárás 3-metil-7-klórbenzö-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid előállítására különösen előnyösen felhasználható. Eljárásunk előnye, hogy az oxidáció igen magas (85% feletti) termeléssel megy végbe, és a korábbi módszernél szükségszerűen alkalmazott rendkívül korrozív közeg (ecetsavanhidrid) helyett vizes lúgos közegben dolgozhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek kívánt esetben sóikká alakíthatók. A sóképzéshez pl. szervetlen bázisokat (alkálihidroxidok, alkálikarbonátok, alkálihidrogénkarbonátok, pl. nátriumhidroxid, nátriumkarbonát, káliumhidrogéhkarbonát stb.) vagy szerves bázisokat (pl. dimetilamin, díetanolamin) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új vegyületek a gyógyászatban a hatóanyagot (a szabad tiadiazin-származék vagy sója formájában) és inert, nem-toxikus, szervetlen, vagy szerves, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat és/vagy excipienseket tartalmazó készítmények formájában nyerhetnek alkalmazást: Hordozóanyagként pl. víz, talkum, magheziumszteárát, keményítő stb. alkalmazható. A készítmények ' szilárd (tabletta, drazsé, kúp; kapszula stb.) folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 4 Példák: 1. 3,1 g (3,7 ml) acetaldehidet 50 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 10,3 g, 154—156 C° ol-5 vadáspontú 2-amino-5-klór-benzolrSzulfonsavamidot adunk. A kapott szuszpenziót 3 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a kiváló szilárd anyagot szobahőmérsékleten szűrjük és szárítjuk. A termék 11,03 g 3-metil-7-klór-3,4-di-10 hidro-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid. Op-207—209 C°. 2. 4,65 g nyers 3-metil-7-klór-3,4-dihidro-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxidot (op: 207—209 C°) 15 25 ml 4%-os nátriumhidroxid oldat és 25 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben (belső hőmérséklet 6—10 C°) 25 perc alatt 100 ml vízben oldott 3,16 g káliumpermanganátot adunk, majd az elegyet 6—10 C°-on 45 20 percen át és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyhez kevés 30%-os nátriumhidrogénszulfit oldatot keverünk hozzá, majd a kiváló mangándioxidot leszűrjük. A szűrletet derítjük, majd pH-ját tömény só-25 savval 1—2-re állítjuk. A kiváló anyagot szűrjük és szárítjuk. A termék 3,65 g 315—318 C° olvadáspontú 3-metil-7-klór-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid. A termék olvadáspontja etanolos átkristályosítás után 320—325 C°. Ana-30 lízis: N% = 11,9 (elm. 12,15). 3. 10,3 g 2-amino-5-klór-benzolszulfonsavamidot (op: 154—156 C°) 125 ml víz és 6,3 ml 40%-os formalinoldat (technikai; hangyasavtartalmú) 35 elegyéhez adunk. A képződő szuszpenziót olajfürdőn 120—140 C°-os hőmérsékleten 2 órán át forraljuk, majd jeges vízzel lehűtjük és leszűrjük. A nyert termék szárítás után 10,6 g súlyú, 210—212 C°-on olvadó 7-klór-3,4-dihid-40 ro-benzo-l,24-tiadiazin-l,l-dioxid, (a termék kevés 7-klór-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxiddal szennyezett). 4. 3,36 g nyers, 210—212 C° olvadáspontú 7-klór-45 -3,4-dihidrobenzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxidot 25 ml víz és 25 ml 4%-os nátriumhidroxid oldat elegyében szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben 5 C°-on 25 perc alatt 2,5 g káliumpermanganátot adunk. A reakcióele-50 gyet 30 percen át 5 C°-on, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A nyert szuszpenziót nátriumhidrogénszulfit oldattal kezeljük, miközben a mangánoxid oldatba megy, és a termék részben kiválik. A szusz-55 penzió pH-ját tömény sósavval 1—2-re állítjuk, fríajd a kiváló anyagot ázűrjük és szárítjuk. A termék 2,9 g 233—234 C°-on olvadó 7-klór-benzo-l,2,4-tiadiazin-l,l-dioxid. A termék olvadáspontja vizes' etanolból történő.át-60 kristályosítás után 245—246 C\. 5. 3,18 g (3 ml) benzaldehid 50 ml 96%-os etanollal készült oldatához 4,12 g 2-amino-5-klórbenzolszulfonsavamidot adunk (op: 154— 65 156 C°). A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, ^^•ft
