155499. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-helyettesített indolil-alifás savszármazékok előállítására
155499 15 16 latkísérletekben erősebb anti-koleszterolémikus hatást mutatott, mint a két tipikus hiperkoleszterolémia-gátló gyógyszer, azaz a nikotinsav és a CPIB (etil-p-klórfenoxi-izobutirát). 2. táblázat Orális Anti-koleszVegyület dózis terolémikus mg/kg hatás l-fenoxiaeetil-í2-me-1Ö00 1 1 1 l-fenoxiaeetil-í2-me-1Ö00 T 1 r til-5-metoxi-3-indo-250 +++ lilecetsav 60 + Nikotinsav 2000 ++ 1000 . + 500 +CPIB 1000 .. +++ 250 ++ 00 — Az anti-koleszterolémikus hatást terol-szint csökkenésével mértük. a kolesz+++ ++ + >— >i60% koleszterolszintjcsökkenés >40% koleszterolszint-csökkenés >20% koleszterolszint-csökkenés <320% koleszterolszint-csökkenés hatástalan. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 10 15 20 25 35 63 g acetaMehid-p-imetoxifenilhidrazon, 600 ml száraz éter és 3í5,8 g száraz piridin elegyéhez 0—'5 C°-on keverés közben cseppenként 40 100 g ^naftoxiaiöotilkloridot adunk. A reakiCM>elegyet jógfürdőn további 3 ónán át kevertetjük. A képződő kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel, etanolal, majd éterrel mossuk. Fehér kristályok alakjaiban 90 g acetalde- 45 hid-JN^C^-naftoxiaiceitillJ-Ní-Cp-metoxifeniy-hidrazont kapunk, op.: 125—127 C°. Az 1. példa szerinti eljárással analóg módon az aláibbi hidrazcmvegyületeket állítottuk elő: 50 2. példa: Acetaldéhid-N1 -i(ífenoxáa!oetil)-N 1 -(p-metoxilfeml)-hidrazon, op.: 128^132 C°. 3. példa: Acetaldehid-NMip^tencibutil-o-fcrezoxiacetil)-N'-Íp-metoxifeni^-hidrazon, op.: 110—111 C°. 4. példa: Acetaldehid-N^Íp-klórfenO'Xiaceti^-JSÍ^Íp-metoxifenil)4ndirazon, op.: 113—115 C°. 55 60 65 5. példa: Aoetaldéhid^N^Cyai-ifieniiltiopropiomlJ-iN'-iÍp-metoxifenil)-(hidirazon, op.: 83—84,5 C°. 7. példa: Acetaldeihid-N^t^p-ítoliltioJ-propibnilJ-N'-iÍp-metoxifenil)-Jhiidrazo.n, op.: 77—80 C°. 6. példa: Acetaldehid^N1 -((fenoxiaoetil)-JSr 1 -fenillhidrazon, op.: 96—98 C°. 8. példa: 32,8 g acetaldehid^p-tmetoxifenil!hidi razon, 330 ml száraz éter és 27. g száraz piridin elegyéhez 0—5 C°-on keverés köziben cseppenként 30 perc alatt 56 g oc-(p4dórfenoxi)-.izoibutiroilkloridot adunk. A reafccióelejgyet jégfürdőn további 2,5 órán át kievertetjük. A képződő kristályokat szűréssel elválaszltjuk, a szűrlethez 30 ml etanolt adunk, majd az elegyben 1 órán át, a jégfürdő hőmérsékletén száraz sósavgázt abszorbeáJtatuink. A sósav fölöslegét csökkentlett nyomáson eltávolítjuk. A kristályos csapadékot szűrjük, toluollal mossuk. 28 20 g N^a^p^lórfenoxi-izobuti:rQÍl)-N^p-anetoxifenil)-hidriazin-ihiäroklo[ridot kapunk. Op.: 164 C° (bomlás). A 8. példa szerinti eljárással analóg módon az alábbi hidrazinvegyületeket állítottuk elő: 9. (példa: NH/S-ío-metoxiifenioxy^propionilj-N^pMmetoxif enil)-4iidrazin-hidroklorid, op.: 187 C° (bomlás). 10. példa: N1 -(fenoxiacetil)-N 1 -i(p-metoxifenil)-hidrazin-4iidroklorid, op.: 145—147 C° (bomlás). 11. pé-da: N^Íp-terc.butíilfenoxiaceti^-iN^Íp-imetoxifenil)-hidirazin-hidroklorid, op.: 155 C° (bomlás). 12. példa: 9 g acetaldiefhid-N1 -i(fenoxiaoetil)-N 1 -i(p-metoxifenil)-hidrazon és 45 ml száraz etanol elegyét jégfürdőn lehűtjük és sósavgázzal csaknem telítjük. A fölös sósav eltávolítása és éter hozzáadása után kristályos szilárd anyag válik ki. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 6,5 g nyers kristályos N1 -(a-fenoxiacetf)-N 1 -(p-metoxif enilVhidrazinnhidrokloiridot kapunk, op.: 144—146 C° (bomlás). A hidro'k'oridot lúgos vizes oldattal N^/p-fenoxiaoeti^-N^p-metoxifenil)-hidrazinná alakítjuk.
