155494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás piridazon származékok előállítására
155494 hogy ezt a savat vagy e sav észterét H2 N—JNTH— —iR5 általános képletű hidrazinnal kondenzáljuk, amely általános képletben R5 hidrogén vagy —(CHX)n —N<( XZ 2 csoport, ezáltal a (C)-vel (1. ábra) jelzett általános képletű piridazinont nyerünk, adott esetben ezt a piridazinont víz elvonássál a megfelelő piridazonná alakítjuk át, amennyiben R5 hidrogén a --^(GHX)„—N< XZ 2 csoportot utólag alakítjuk ki Y-^(CHX)n —N< A általános képletű halogeniddel reagáltatva, amely általános képletben Y valamely halogén, a vízelvonást és utóbbi reagáltatást tetszés szerinti sorrendben végezhetjük, majd szükség esetén a nyert vegyületet (A) valamely savval sóvá alakítjuk. A továbbiakban közelebbről megvizsgáljuk a 4. és 5. ábrán feltüntetett eljárás egyes lépéseit. A 4. ábrán a jobb megérthetőség végett külön ábrázoltuk azt az esetet, ha a H2 —iN—NEER 5 általános képletű hidrazinban R5 hidrogén, az • /Zl 5. ábrán pedig azt, ha R5 —{CHX) n —N' \z2 -csoport. így az a-hidroxi-y-ketosavnak a nem helyettesített hidrazinnal (V) való kondenzációját b lépésként, míg a helyettesített hidrazinnal (V bis) való kondenzációt bx lépésként jelöltük. A b vagy hí lépés szerinti hidrazinnal történő kondenzációt butanolhoz hasonló olyan oldószerben hajtjuk végre, amely azeotrop képzés folytán lehetővé teszi a kondenzációból eredő két vízmolekula eltávolítását. Megjegyezzük, hogy ez a kondenzáció az a-hidroxi-y-ketosavak (IV) egyszerű észtereivel (metil-, etil-, stib.) is könnyen végrehajtható. A vízelvonást a piridazinon savanyú kémhatású oldatának mérsékelt melegítésével vitelezhetjük ki és így hideg vízben való kicsapással a megfelelő piridazonhoz jutunk. Ez a tercier 5 hidroxil eltávolításával járó vízelvonás nagyon jó kitermeléssel vitelezhető ki. Ebben van a találmányunk szerinti eljárás egyik eredeti felismerése és nagy előnye az eddig ismert eljárásokkal szemben, amely az a-hidroxi-y-keto-10 savak (IV) kiinduló anyagként való megválasztásának eredménye. Megjegyzendő, hogy a vízelvonást nemcsak elkülönített piridazinonból lehet végezni. A b és c, illetve a bx és cx lépések összevontan is kivitelezhetők, amennyiben 15 a (IV) savat az (V, illetve V bis) hidrazinnal ecetsavas közegiben kis mennyiségű sósav jelenlétében melegítjük. A ct lépés kivitelezésével közvetlenül a gyógyászatilag hatékony (I) piridazonhoz jutunk. Ezzel szemben a c lépést kivitelezve a 2-helyzetben nem helyettesített (VII) piridazonhoz jutunk, amelyet még e helyzetben szükség esetén amino-alkilezün'k. Ezt elvégzendő (d lépés) a 25 (VII) piridazont amino-alkil-halogeniddel (VIII) vegyület, Y ==. halogén) kondenzáljuk. A kondenzáció alkáli-alíkoholát, például nátrium-metilát vagy -etilát jelenlétében, közegként a megfelelő alkoholt használva vitelezhető ki. Más változatban ez a kondenzáció valamely bázis, pl. szóda jelenlétében vizes közegben is megvalósítható. Az előbbiekben egyszerűség kedvéért a c és d lépések egymás utáni kivitelezését adtuk meg. Ténylegesen ez csak egyike a lehetséges kiviteli módokban. Mindenesetre a c és d lépések fordított sorrendben is kivitelezhetők (ennek ábrázolásától az ábra túlzsúfoltságának elkerülése végett eltekintettünk). Ez utóbbi esetben a (VI) piridazinont amino-alkilézzük, és az így nyert (VI bis) vegyületet a már megadott módon kezeljük tovább. Minthogy az (A) vegyületek, az (I) piridazo-45 nok és a (VI bis) piridazinonok bázikus jellegűek, felhasználásuk elősegítésére a megfelelő sókká, például klórhidrátokká vagy szerves savak sóivá alakíthatók. A találmány kivitelezését az alábbi példák 50 szemléltetik. A (VI) piridazinonok nem mutatnak figyelemreméltó gyógyászati hatást és így csak közbeeső termékek. Az egyébként új (VI bis) piridazinonok tényleges, a belőlük vízelvonással nyer- 55 hető megfelelő piridazonokhoz (I) közelálló gyógyászati hatást mutatnak. Az 5. ábrán szemléltetett eljárás ilyen formán a (VI bis) vegyületek nyerése után is leállítható. Ezzel szemben, ha a (VI bis) vegyületeknél 60 hatékonyabb (I) vegyületekhez kívánunk jutni, a vízelvonást szükségszerűen el kell végeznünk. Ezt a vízelvonást egyaránt elvégezhetjük a (VI) vegyületekből — c lépés — vagy a (VI bis) vegyületekből — cx — lépés. 65 1. példa: 2-morfolinoetil-4-metil-6-fenil-3-piridazon [(I) vegyület, R = R 2 = X = H, Rx = :CH 3 , n = /Zi — 2, —1ST <^ = morfolino-gyök] (1. sorszámú XZ 2 201 jelzőszámú vegyület). a lépés — a-hidroxi-a-metil-y-keto-y-fenil-vajsav (IV) 2 literes Erlenmayer-lombikba 1 mól piroszőlősavat (III) mérünk be. Kevertetés és hűtés 2
