155483. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(piperazinoalkil)-pirazolok előállítására
11 g'dkkal nem lépnek reakcióba; ilyenek pl. a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, vazelin, koleszterin stb. Parenterális alkalmazásra elsősorban oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok készíthetők. EnteráMs alkalmazás céljaira továbbá tabletták vagy drazsék is alkalmasak, amelyeket adott esetben sterilizálhatunk vagy segédanyagokkal, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókkal és/vagy puff'er-anyagokkal kombinálva is elkészíthetünk. A találmány szerinti hatóanyagokat adagolási egységenkint célszerűen 2—100 mg-os adagokban alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjíait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 7,2 g 3K2-kló.retil)-:5-metál-pirazolt 19,6 g N-(m-4klórfeniil)-piperazinnal elegyítünk és az elegyet 2 óra hosszat hevítjük 1,20—130 C° hőmérsékleten. Lehűlés után az elegyet hideg vizes ammóniumhidroxidoldattal eldörzsöljük és benzollal extraháljuk. Az extrákeió maradékát desztilláció útján mentesítjük a N-(m-klórfenáD-piperazin maradékától. A maradékot kovasavgélen szűrjük (eluálószerként aceton, benzol, kloroform és metanol 4:4:2:1 arányú elegyét alkalmazzuk) és az így kapott nyers bázist hidrokloriddá alakítjuk át. Ily módon 8 g 3-[,2-i(N'-m-k,lórfei nil-pipe:razino)-etil]-S-metdl-pirazol-dihidrokloridot kapunk, amely etanolból kristályosítva 23i8—240 C°-on olvad. E vegyület triszulfátja 198—30O C°-on olvad. A fent leírthoz hasonló módon állíthatókelő az alábbi vegyületek is: 3^2-(N'-fenilpiperazino)-etilp5-metil-pirazol, a dihidrokloríid-hidrát 174—176 C°-on olvad; 3-j [2^(iN'-o-klárfenil-piperazino)-etiil]-5-metil-pirazol, dihidroklorid op. 216—218 C°; 3_[2j(N'-p-:klórfenil-jpiperazino)-etiil]-5-ml etil-pirazol, trihidroklorid op.: 218—220 C°; 3-[2-!(;N'-m-trifluormetilfenil-piperazino)-etil]-5-metikpirazol, trihidroklorid op.: 231—233 C°; 3-[!2-<LN'-m-tolil-piperazino)-etil]-5-metil-pirazoi, trihidroklorid-dihidrát op.: 234-^236 C°; 3-[2-(N'-p-tolil-piperazino)-etil]-5-metil-pirazol, trihidroklorid-dihidrát op.: 226—228 C°; 3-[2-'(N'-:m-teri c.but:ilfenil-piperazino)-etil]-5--metil-pirazol, trihidroklorid op.: 231—23,3 C°; . 3-[2H(N'-p-metoxifenil-piperazino)-etil]-5--jmetil-pirazol, trihidroklorid-thidrát op.: 250—352 C°. 12 3-{;3^klórpropil)-5-;metil-Pirazol kiindulóanyagként való alkalmazásával, egyébként a fentiekhez hasonló módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő: 5 S-itS^CN'-m-klórfenil-piperazinoJ-propilJ-S-metil-pirazol, trihidroklorid-hidrát op.: 158—160 C°; 3-[3-i(sN'-o-kló,rfenil-nPiperazino)-'propil]-:5-10 -metil-pirazol, dihiidroklorid-Shidrát op.: 152—154 C°. 2. példa: 15 14,4 g 3-'(2-klóretil)-5-metil-pirazol és 16,2 g N-feml-piperazin elegyét 200 ml butanollal, 15,2 g vízmentes káliumkarbonát hozzáadásával 20 óra hosszat keverjük 100—1110 C° hőmérsékleten. Lehűlés után a levált sókat ki-20 szűrjük és a szűredéket vákuumban bepároljuk. A maradékát kevés butanollal felvesszük és éteres sósavaldattal kezeljük; rövid ideig tartó melegítés után a levált gyantaszerű anyagokat kiszűrjük és a szűredéket lehűlni hagy-25 juk. Ily módon 10 g 3-[2-(N'-fenilpiPerazino)-etil]-í5-!metil-pir,azol-diihidroklorid-! hiidrátot kapunk, amely etanolból kristályosítva 174—176 C°-on olvad. -° 3. példa: 7,2 g 3-'(2-klóretil)-5-metiPpirazol és 16,2 g N-fendl-piperazin elegyét 7i5 ,ml toluolban 12 óra hosszat forralunk. Lehűlés után a kikristályo-35 sodott N-fenilpiiPerazin-hidrokloridO't leszívatással kiszűrjük és a szűredéket bepároljuk, majd a maradékot a hidrokloridon keresztül tisztítjuk. Ily módon 9 g 3-[2-(N'-fenilpiperazinoj-etilj-ö-metil-pirazol-dihidroklorid-hidrátot kapunk, amely etanolból kristályosítva 174— 176 C°-on olvad. 4. példa: 45 25,3 g m-klórfenil-bisz^(2-klóretil)-amint és 4-2 g 3--(2-aminoetii)-5-metil-pirazolt — előállítva 3-(2-klóretil)-5-metil-pirazolból ftálimid-Jkáliummal való reagáltatás és hidrolízis útján — 800 ml aceton és 800 ml víz elegyében 24 óra 5" hosszat forralunk. Ezután az aoetont vákuumban lehajtjuk, a vizes elegyet nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzoics fázis maradékát éteres sósavoldattal kezelve 3-[.2-(N'-m-klórfenil-piPerazi-55 no)-etil]-5-metil-jpi , razol-dihidrokloridot kapunk, amely 238—240 C°-on olvad. 5. példa: 60 10 g (2-(5-metilpi,razolil-3)^etil]-bisz-(;2-;klóretil)-amint és 10,6 g anilint 24 óra hosszat forralunk 300 ml aceton és 300 ml víz elegyében. Ezután a reakcióelegyet részlegesen bepároljuk, nátriumhidroxidoldattal meglúgosítjuk, 65 majd benzollal extraháljuk. A benzolos kivo-6
