155480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkelidénecetsav származékok előállítására
5 -származékok előállítása céljaiból továbbá a 2--(fenoxi)-, 2^(feniltio)- vagy 2-(anilino)-csoporttal szubsztituált 2-alkilidénecetsavafcat szokásos módszerrel a megfelelő savhalogeiniddé átalakítjuk és a képződött savihaiogenidet va- 5 lamely alkalmas rövddszénláncú alkanoilial di-rövidszénláncú alkilaminoalkanollal, 3-hidroximetilpiriidinnel stlb. kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek sódnak, észtereinek és aimid-származékainak előállítá- JQ sara vázolt módszerek a szakirodalomból jól ismeretesek. Ehhez azt fűzzük hozzá, hogy a fenti származékok a testrendszerre toxikus hatást nem gyakorolhatnak, tehát fiziológiailag elfogadlható származékoknak kell lenniök. Az ig említett észterek és amidok a megfelelő' 2--(fenoxi)-, 2J(feni'ltio)- és 2-(anilino)-csopO!rttal szuibsztdtuálit 2-alkilídénecetsavak funkciós származékainak felelnek meg. A szakirodaloimban nincs egyértelmű állás- 2u foglalás arra vonatkozóan, hogy az atherosclerosisos vérlemezkék lokalizálásában a koleszterin-szintézis valójában milyen szerepet játszik, számos tanulmányban azonban feltételezik azt, hogy a koleszterin döntő szerepet 25 játszik az atherosclerosis kórok tanában, mivel a többi lipiddel és fibrin anyaggal együtt felgyülemlik az érhártyában és a szubintimális érhártyában, s ezáltal érbántalmakat okoz. 30 Mivel a koleszterin bizonyos mértékben minden normál étrendben megjelenik és mivel számos belsőszerv az anyagcsere eredetű közbenső vegyületekből szintetizálja, így kemoterápiás gyógyszerek kifejlesztése rendkívüli je- 35 lentőségű a vérszérum koleszterin-szintjének csökkentésére. A kemoterápiás gyógyszerek között a találmány szerinti vegyületeknek meglepően nagy 'koleszterincsökkentő hatásuk van és önmagukban, más kemoterápiás szerekkel, 40 vagy va'laimely gyógyászatilag alkalmas hordozóanyaggal adagolási egységgé alakíthatók át. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárással előállítlbató vegyületeket és 45 az előállítási módszereket is. A közölt példák célja inkább szemléltető jellegű, így nem korlátozzák a fentiekben leírt találmányt. 1. példa: 50 2-(4-fclórfenoxi)-afcrilsav A lépés: Metil-2-{4-iklárfenoxi)-akirilát 55 41,5 g (0,26 mól) 2-brómak:ril savas metilészter, 31,0 g (0,24 mól) 4-klórfenol, 35 g vízmentes káliumíkiarbonát és 100 .ml dimetilformamiid keverékéit 5 óra hosszat 55—60 C°-on keverés köziben melegítjük. A keverés után a 60 reakícióelegyet vízre öntjük, amikoris olaj válik ki. Az olajat éterrel extraíháljuk, az élteres kivonatot hideg 2,5%-os nátriumhidroxid oldattál, majd vízzel mosisuk, végül magnéziumiszulfát felett szárítjuk. Az éter ledíesztillá- 65 6 lása után viszkózus olajat nyerünk, amelyet 0,5 Hgmm nyomáson 100—lliO C°-on desztillálunk. Ily módon 1,2,2 g 2-{4-klórtfenoxi)-dkrilsavas metilésztert kapunk. B lépés: 2^(4-klórfenoxi)^akriilsav 12,2 g A) lépés szerint előállított 2-(4-klórfenoxi)-afcrillsavas metilésztert 50 ml metiilalfcöholban feloldott 6,1 g káliumhidroxidhoz adagoljuk. Az elegyet 10 percig forrponton tartjük, majd lehűtjük és 200 mii vízzel hígítjuk. A vizes elegyet megsavanyítjuk, ekkor olaj válik ki, amelyet éterrel extrahálunk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítj ulk. Az éter ledesztillál ása után olajos szilárd maradókot kapunk, amelyet hexánból á>tkristályosítunk. 2,0 g 2-(4-klór£enoxi)-akrilsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 81—(83 C°. Analízis (C9H7CIO3) Számított: C: 54,43%, H: 3,59%, Cl: 17,85%. Talált: C: 54,51%, H: 3,57%, Ol: 17,90%. 2. példa: 2-i(4-klórfenoxi)-krotonsav A lépés: 2-bróm-krotonsavas metiílészter 65 g (0,25 mól) 2,3Hdibróimvajsavas metilésztert és 32,2 g (0,25 mól) kinolin keverékét 25 Hgrnm nyomáson desztilláljuk. Az átdesztillált 41,6 g anyagot ezután 25 Hgmim nyomáson írakcionáltan desztilláljuk, amikor is 37 g {82 %-os elméleti) 2-bróm-krotonsavas metilésztert kapunk. A termék fompontja 81—82 C°. B lépés: 2-(4-klórfenoxi)-krotonsavasmetilészter 37 g (0,206 mól) 2J brómr-kroitonsavas metilésztert 2,7 g (0,206 mól) 4Hkilórfenol és 33 g (0,24 mól) vízimentes káliumkarbonát 290 ml acetonban képzett ós forrponton tartott elegyéhez csepegtetünk. A reafccióelegyet beadagolás közben keverésiben tartjuk. A képződött keveréket ezután 10,5 óra alatt visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az aoetont csökkentett nyomáson ledesztillárjuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk és az oldhatatlan olajos terméket vízzel extraháljuk. Az élteres kivonatot szárítjuk, majd az étert ledesztilláljuk. A maradt olajat 0,2 Higmm nyomáson tovább desztilláljuk. Ekkor 26,0 g (77%-os elméleti) 2-(4-klórfénoxi)-krotonsaivas metilésztert kapunk, amelynek forrpont ja 88—91 C° a megadott nyomáson. C lépés: 2i -i(4-klóiifenoxi)-ikro;tonsav 18,3 g (0,23!8 mól) káliumihidroxidot 150 ml vízben és 67 rnl metanoDban oldunk, majd az oldathoz 37 g (0,164 mól) 2-^(4-klórfenoxi)-5
