155480. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-alkelidénecetsav származékok előállítására
155480 gyületek különösein jó koleszterincsökkentő hatást mutatnak és így a találmány oltalmi körébe tartozó vegyületek előnyöskiviteli változatait jelentik. 5 A találmány szerinti vegyületek könnyen előállíthatók valamely éterezési reakcióval, amelynek során valamely (II) általános képletű 2-íhalogén-i2-alkilidénecetsaivas észtert valamely megfelelő gyűrűben szufosztituált fenol- 10 lal, tiofenolM vagy anilinnel valamely bázis, mint pl. vízmentes nátriumkarbonát, vízmentes káliumkaribonát stb. jelenlétében reagáltatunk. Ekkor a megfelelő (III) általános képletű 2J(fenoxi)~, 2-(feniltio)- vagy 2-(andlino)- 15 -csoporttal szubsztituált 2jalki'lidénecetsavas észtereket kapjuk. Az észter izolálható vagy tovább tisztítható. Adott esetben az említett (III) általános képletű 2-(fenoxi)-, 2-(feniltio)vagy 2^(anilino)^csoporttal szubsztituáltt 2-al- 20 kilidénecetsavas észteréket valamely bázisos viegyszer jelenlétében hidrolizáihatjuk, amikor is a meglfelélő (I) általános képletű savas jellegű végterméket nyerjük.. A hidrolízis lépésiben felhasználható bázisok közé tartoznak az 25 alkálifémihidiroxidok és álkálifémkambonátok stb., mint fcáliumíhidroxid, káliumkarbonát, nátriumkarbonát stb. vizes oldatai. A fenti reakciót az 1. reafccióvázlat szemlélteti, amelyben A, R1, R 2 , X és n jelentése a fentiekkel 20 egyezik, míg R valamely szénhidrogén-gyök, vagyis valamely szénből és hidrogénből álló szerves gyök, mint alkil-csoport stb., végül X1 halogénatom, pil. klór- vagy bróniatom stb. 35 A találmány szerinti reakció lefolytatása szempontjából a hőközlés vagy az oldószer megválasztása nem döntő jelentőségű, általában azonban az éterezési reakció kedvezőbben alakul, ha a reakicióelegyet gyengén melegít- 40 jük és megfelelő reakciöközeg, mint pl. dirnetílformamid jelenlétében dolgozunk. A kiinduló anyagként használt (II) általános képletű 2-ihialogén-s2-ialkilidéne:cetsavas észtereket a megfelélő 2,3-dilhalogémallkánkarbonsav- 45 észter elővegyületekből nyerhetjük, ha azokat megfelélő dehidrohalogénezőszerreL mint pl. kinolinnal, piridinnél, lutidinnel, valamely tercier alfcilaminna'l, vízmentes lítiumkloriddal stb. kezeljük. E reakció lefolytatása szempont- 50 jából sem lényeges a reaikcióelegy hevítése, a tapasztalat szerint azonban a reakciófolyamat kedvezőbben zajlik le hőközlés esetén, pl. Iha a reakcióelegyet fonrpont-lhőmérsékleten reagáltatjuk. Ez utóbbi reaklciófolyamatot a 2. reaik- 55 cióvázilat szemlélteti, amelyen R, R1, R 2 és X 1 jelentése a fentiekkel egyező. A találmány szerinti 2^(fenoxi)-, 2-i(íeniltio)-és 2-j(amlino)JCsopo;rttal szubsztituált 2Halkilidénécetsavakat általában kristályos szilárd ter- eo mék; foirmájáiban nyerjük., amelyet adott esetben,. megfelelő oldószerből történő átkristályosítással, tisztíthatunk. A megfelelő oldószerek soriból .pl. a hexánt, a eiklohexánt stb. említjük. 65 Mint már korábban rámutattunk, a találmány oltalmi körébe tartoznak, az (I) általános képletű vegyületek nem^toxikus, gyógyászatilag elfogadható savas addíciós sói is. Általában minden bázis savas addíciós sót képez az előbbi 2-í(fenoxi)-, 2-(feniltio)- és 2-)(anilino)-csoporttal szuibszitituált 2-alkilidénecetsavakkal, a bázisok sorából azonban azokat választjuk ki, amelyeknek farmakológiai tulajdonságai nem okoznak ellenkező fiziológiai hatást a gyógyszerrel kezelt testrendszerben. A megfelelő bázisok közé tartoznak pl. a következők: alkálifém- és alikáliföldfém-ihidroxidok, -karbonátok stb., ammónia, primer-, szekunder- és tercier amindk, mint monoalkilaminok, dialkitominofc, trialkilaminok, nitrogént tartalmazó heterociklusos aminők, pl. a piperidin stb. A találmány oltalmi körébe tartoznak továbbá az (I) általános képletű 2-(fenoxi)-, 2--(feniiltio)- és 2-j(anil'ino)-csoporttal szubsztituált 2-alkilidénecetsavak észter- és amid-származékai is, amelyek különböző módszerekkel készíthetők. Az egyik módszer szerint az amid-származékofcat úgy állítjuk elő, hogy a 2--(fenoxi)-, 2-(feniltio)- vagy 2-(aniilino)-esoporttal szubsztituált 2,-alkilidénecetsavakat szokásos módon a megfelélő savhalogeniddé átalakítjuk, anajd a kapott savhalogenidet ammóniával, vagy valamely más alkalmas aminnal reagáltatva a kívánt amidot kinyerhetjük. Másik előállítási módszer szerint az (I) általános képletű 2H(fenoxi)-, 2-,(feniltio)- vagy 2-(anilino)-csoporttal szubsztituált 2-alkilidénecetsavakat diriklohexilkarbodiimiddel, N-etil-5-fenilizoxazohu:m-3'-szulfonáttal, l,r-karfooniMiimidazollal, l,l'-tionildimidazollal stb. reakcióba visszük és a képződött közbenső terméket ammóniával vagy valamely megfelelő aminnak tovább reagáltatjuk a megfelelő amid-származék kinyerése célnál Az (I) általános képletű 2-(fenoxi)-, 2-(feniltio)- és 2-(anilino)-csoporttal szubsztituált 2--alkilidénecetsavak észter-származékai vagy a fentiekben ismertetett eljárások során közvetlenül kialakíthatók (vagyis a 2-faalogőn-2-aikilidénecetsiavas észtert valamely megfelelő fenollal, tioifenollal vagy anilinnel egy bázis jelenlétében reagáltatunk és a képződött (III) általános képletű észter-jellegű közbenső terméket izoláljuk), vagy alternatív módon az említett észter-származékokat a szakirodalomból jól ismert módszerek szerint készítjük. Az egyik észter-előállítási módszer értelmében az (I) általános képletű 2-(fenoxi)-, 2-(feniltio)vagy 2-(aniIino)-!Csoporttal szubsztituált 2-alkilídénecetsavákat valamely alkohollal, pl. valamely rövidszénláncú akanollal, di-rövidszénláneú lalkilamino-csoporttal szubsztituált alkanollal, mint dimetilaminoetanollal, vagy valamely heterociklusos jellegű csoporttal szubsztituáilt rövidsziénláncú alkanollal, mint 34iidroxi~ metilpiridinnel s'tb. reagáltatjuk. Az észier-2
