155464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 25-dezacetil-rifamicin-származékok előállítására

155464 5 6 II. táblázat Vegyület LD50

mg/kg egéren rifamicinnB-dietilamid 340 í(i.v.) 25-DA-rifamicin-B-ddetilamid 600 (i.v.) 3-formil-ri'famicin-SV 300 (i.p.) 25^DA-3-formil-rifamicm-SV 550 (i.p.) 3-:(4-metil-piperazinil-iminometil)-rifaimicin-SV 460 (i.p.) 25-DA-3-i(4-nietil-piperazinil-imino:metil)-rifámicin-SV 850 (i.p.) 3-metoxiiminOimetil-rifamicin-SV nem szívódik fel <i.p.) 2 5^DA-3-me toxiiminometil-rifamicin-SV 560 (i.p.) A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 25-dezacetil-3-dietilaminometil-rifamicin-SV előállítása 7,8 g (0,01 mól) 3-dietilaiminometil-rifamicin-SV 160 ml etanollal készített oldatához 50 ml (0,03 mól) vizes 5%,-os nátriumhidrogénkarbonátoldatot adunk. Az elegyet 8 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és vákuumban betöményítjük; a maradékhoz 70 ml vizet adunk, majd a pH-érték 4 és 4,5 közöttire történő beállítása után 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük és vákuumban betöményítjük; a dezacetil-jszármazék kikristályosodik. Szűréssel történő elkülönítés után a terméket további tisztítás céljából egy 275 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, e'luáló oldószerként aceton és kloroform 1 : 3 arányú elegyét alkalmazzuk. Az eluátum bepárlása útján 5 g dezacetil-származékot (az elméleti hozam 68%-a) kapunk. A termék bomláspontja 152—4158 C°. 2. példa: 25-dezacetil-4-guanilazo-4-dezoxi-rifamicin-SV előállítása. 5 g (0,0066 mól) 4-guanilazo-4-dezoxi-rifamicin-tSV (a rifamiein-SV aminoguanidinnel képezett kondenzációs terméke) 90 ml etanollal készített oldatához 34 ml (0,02 mól) vizes 5 %-os nátriumhidrogénkarbonátoldatot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és 250 ml vizet adunk hozzá. A pH-értéket 10%ros vizes sósavoldiattal 2-re állítjuk be, majd . 300 ml etilacetáttal extrahálunk; a szerves oldószeres réteget — amely csupán szennyezéseket tartalmaz igen korlátozott mennyiségű végtermék kíséretében — elvetjük. A vizes réteget ezután még háromszor extraháljuk etilacetáttal, összesen 900 ml szerves oldószert használva fel. Az így kapott szerves fázisokat egyesítjük, 7,5 pH-értékre pufferozott foszfát oldattal ismételten mossuk az oldatban jelenlevő ecetsav teljes eltávolításáig, azután az oldatot szárítjuk és vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A termék kikristályosodik, szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal mossuk és 40 C° hőmérsékleten megszárítjuk. 2,8 g analitikai tisztaságú dezacetil-terméket (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, amelynek bomláspontja 228 C°. 3. példa: 25-dezacetil-rifamicin-iS előállítása 4,4 g (0,0063 mól) rifamicin-S 315 ml etanolos 0,5%-os nátriumhidroxidoldattal 15—20 C° hőmérsékleten készített, élénk vörösesibolya színű oldatát szobahőfokon 3 óra hosszat keverjük, majd 1000 ml jeges vízbe öntjük és savas pH-érték eléréséig 10%-os vizes sósavoldatot adunk hozzá. A nyers termék kikristályosodik, ezt etilacetáttal extráháljuk. A szerves oldószeres réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomás alatt 100 ml térfogatra pároljuk be. A maradékhoz 60 ml ligroint adunk, majd az oldatot tovább töményítjük kis térfogatra; sárga színű amorf csapadék képződik, ezt etanolból ismételten átkristályosítjuk. Ily módon 2,2 g narancssárga színű tiszta dezacetilezett terméket (az elméleti hozam 54%-a) kapunk, amelynek bomláspontja 144—147 C°. 4—8. példa: A fent leírthoz hasonló eljárással a csatolt rajz szerinti (III) általános képletnek megfelelő, R helyén az alábbi felsorolásban megadott csoportokat tartalmazó dezacetil-rifamicin-származékokat állítunk elő, amelyek öszszegképletét és fizikai állandóit az alábbi felsorolás tartalmazza: 10 15 20 25 S0 35 40 45 50 55 3