155452. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkén-származékok előállítására
155452 3 4 nősen legfeljebb 4 szénatomot tartalmazó alkilvagy legfeljebb 9 szénatomot tartalmazó aralkil-gyök (pl. metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, vagy benzil-gyök). A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható új i(I) képletű vegyületek különösen előnyös reprezentánsai az alábbi származékok: az l-[4-(2-idimetilamino-l-metil-etoxi)-fenil]-l,,2--dif enil-but-1-én; l-[4^(2-dimetiljamino-l,l-dimetiletoxi)-fenil]-l,2-difenil-but-4-én; l-[4-(i 2-dimetilamino-l-etil€toxi)-fenil]^l,2-di-(4-klór-fenil)-but-l-én; íl-:[4->(2-dimetilamino-l-etil-etQxi)-f enil]-l,2,3-tri'fenil-prop-d-én; l-[4-!(2-piperidino-l-etiletoxi)-fenil]-l,2-difenil-but-l-én vagy l-[4-~(2-piperidino-il,l-dimetil-etoxi)-fenil]-l,2-difenil_ -but-l-én cisz és transz izomerjeinek keveréke, a megfelélő transz-izomerek és a fenti vegyületek savakkal képezett sói. A „savakkal képezett sók" kifejezésen találmányunk értelmében szervetlen savakkal (pl. sósav) vagy szerves savakkal (pl. ecetsav, borkősav, oxálsav vagy citromsav) képezett sók értendők. Azt találtuk, hogy az (I) képletű új alkén-származékok és savakkal képezett sóik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű alkanol-származékot vagy sóját dehidratáljuk (mely képletben az íURM—-A—O— képletű csoport a — CR3i(OH)iCHR 4 R5 képletű csoporthoz viszonyítva méta- vagy para-helyzetben helyezkedik el, és R1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 és A jelentése a fent megadott), majd lényegében tiszta cisz- vagy transz-izomerek előállítása esetén az izomerek vagy a sók izomerjeinek keverékét szétválasztjuk és a kapott bázisokat kívánt esetben savakkal képezett sóikká alakítjuk. Az alkanol-származékok dehidratálását savas katalizátor jelenlétében (pl. valamely szervetlen sav, mint sósav, hidrogénbromid, foszforsav) vagy hangyasav végezhetjük el. A reakciót inert hígító- vagy oldószerben (pl. etanol) hajthatjuk végre és az átalakulást melegítéssel gyorsíthatjuk vagy tehetjük teljessé. A szétválasztást a cisz- és transz-izomerek keverékeinek szétválasztásánál használatos, önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. így pl. frakcionált kristályosítást alkalmazhatunk egy vagy több szerves oldószer jelenlétében. Oldószerként pl. metanol, etilacetát, aceton, petroléter, vagy azok elegye alkalmazható. Eljárhatunk oly módon is, hogy a szétválasztást kromatográfiás úton végezzük el. A kiindulási anyagként használt alkanol-származékok valamely (V) általános képletű szerves fémvegyület (mely képletben az R^R2!^— —A—O— képletű csoport a Z-csoporthoz viszonyítva méta- vagy para-helyzetben helyezkedik el, R1 , R 2 és A jelentése a fent megadott, Z jelentése lítiumatom, vagy —CaX, vagy —MaX képletű csoport, ahol X jelentése halogénatom, pl. klór- vagy brómatom) és valamely R3 • CO • •CHR*R5 képletű vegyület reakciójával állíthatók elő (mely képletben R3 , R 4 és R 5 jelentése a fent megadott). A reakciót inert hígító- vagy oldószerben hajthatjuk végre, így például tetrahidrofurános vagy éteres közeget alkalmazhatunk. Az átalakulás melegítéssel gyorsítható vagy tehető teljessé. A szerves fém-vegyületek a megfelelő halogén-származékokból a szokásos módszerekkel állíthatók elő. Az alkanol-származékok oly módon is előállíthatók, hogy valamely (VI) általános képletű karbonil-vegyületet {mely képletben az RIR^N—A—Q— képletű csoport a —CO—CHR4R 5 képletű csoporthoz viszonyítva méta- vagy para-helyzetben helyezkedik el és R1 , R 2 , R 4 , R 5 és A jelentése a fent megadott) valamely R3 Z képletű szerves fémvegyülettel hozunk reakcióba (mely képletben R3 és Z jelentése a fent megadott). A reakciót inert hígító- vagy oldószerben végezhetjük el és az átalakulás melegítéssel gyorsítható vagy tehető teljessé. A fenti karbonil-vegyületek előállítása oly módon történhet, hogy valamely RJRW—A—X képletű aminoalkil-halogenidet valamely (VII) általános képletű fenol alikáli-származékával (mely képletekben R1, R 2 , R 4 , R 3 , A és X jelentése a fent megadott és a hidroxi-csoport a —CO—CHR4R 5 képletű csoporthoz képest metavagy para-helyzetben helyezkedik el) inert hígító- vagy oldószerben, pl. benzolban vagy toluolban melegítés közben reagáltatunk. A fenti fenolok a megfelelő metoxi-származékok piridin-hidrokloriddal visszafolyó hűtő alatt történő forralással végrehajtott demetilezésével állíthatók elő. A metoxi-származékok a megfelelő dezoxibenzoin-származékok önmagában ismert módon való alkilezésével, alkenilezésével és aralkilezésével állíthatók elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított új alkén-származékok ösztrogén és anti-ösztrogén aktivitással rendelkeznek és az ember vagy állat endokrin nemzőképességi állapotának módosítására alkalmasak. A vegyületek pl. a pubertás praecox ellenőrzésénél vagy a menstruációs ciklus bizonyos rendellenességeinek kiküszöbölésénél nyerhetnek felhasználást. A geometriai izomerek biológiai tulajdonságai nem egyformák; anti-ösztrogén hatás esetén előnyösen a transz izomereket alkalmazzuk. Az (I) képletű új alkén-származékofcat kívánt esetben nem-toxikus, gyógyászatilag alkalmas inert hígítóanyagok vagy hordozók hozzáadása után az ember- vagy állatgyógyászatban felhasználható formában kikészíthetjük. A fenti embervagy állatgyógyászati készítményeket orális, vagy parenterális felhasználásra alkalmas formában készíthetjük ki. Orális felhasználásra pl. az alábbi kikészítési formák alkalmasak: tabletta, kapszula, oldatok vagy szuszpenziók vizes vagy nem-toxikus szerves oldószeres közegben, folyékony szuszpenziók készítésére alkalmas hintőporok, állati takarmánnyal képezett keverékek vagy állati takarmányhoz adható premixek. A fent említett premixek előnyösen .1—10 súly% hatóanyagot és az állati takarmánnyal 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
