155408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo(21,1-b-)-tiazol rezolválására
11 egérkísérletekiben az 1-vegyület és a dl-vegyület hasonló toxicitásáról és eltérő aktivitásáról kapott adataink azt mutatják, hogy az 1-vegyület kemoteraipeatilkus mutatószáma, azaz biztonsági tényezője kétszer olyan nagy, mint a dlvegyületé. III. táblázat . , Elpusztult egerek aránya az összeshez Adag i ,? , , s az 1- a dla dm^' & vegyület adagolásakor Perorális adagolás 100 0/10 1/10 1/10 150 16/30 8/30 8/30 200 16/20 15/20 8/10 300 -9/10 10/10 9/10 Szubkután adagolás 20 0/10 0/10 0/10 40 0/30 1/30 2/10 60 7/30 20/30 10/10 80 23/30 18/20 — 14. példa: Fiatal kísérleti bárányokat beoltottunk a Tridhostrongylus oolubriformis fertőző lárváival. Amikor három hét múlva kifejlődtek a férgek, a juhokat tetszőlegesen kiválasztottuk, négyes csoportokba osztottuk és az állatokat a perorális itatásos módszer útján kezeltük a gyógyszerekkel. A kezelés után néhány nappal leöltük az állatokat és megállapítottuk a vékonybelükben talált férgek számát. Az ebben a kísérletsorozatunkban gyógyszerrel nem kezelt, öt bárányból álló csoportban az átlagos féregszám 3520 volt (szélső érték 2830 és 3870). Az egyes kezelt csoportokban a százalékos hatékonyságot a kontrollkísérletek hagyományos módszerével állapítottuk meg (lásd a 1,1. példát), a 4—4 juhból álló kezelt csoportokra vonatkozóan. Az eredményekből kitűnik, hogy adagolásos alapon az 1-vegyület kb. kétszer olyan hatékony ezzel a fontos bélféreggel szemben, mint a d-vegyület. A szubkután toxicitás kipróbálása során két juhnak adagoltuk az 1-vegyület és két másiknak a dl-vegyület 40—40 mg/kg-os adagját. Mind a négy juhon hasonló, enyhe, átmeneti mellékihatásokat észleltünk,. Eszerint a két említett vegyületnek hasonló a szubkután toxicitása a maximális elviselhető adag közelében. A dl-vegyület 80 mg/kg-os szubkután adagjai további toxicitási kísérleteinkben a két juhból álló csoport mindkét tagját megölték, a 60 mg/kg-os adagok pedig közepestől súlyosig terjedő mellékhatásokat okoztak három juhban és enyhe reakciókat váltottak ki másik három juhban. Az erre vonatkozó adatokat a IV. táblázatiban mutatjuk be. IV. táblázat Adatok a juhokban észlelt hatékonyságról Százalékos Perorális hatékonyság Vegyület adag a T. colubrimg/kg iformis-szal szemben 1— 2,5 72 1— 3,75 92 dl— 2,5 33 dl— 5,0 83 dl— 7,5 97 15. példa: Borjakon végzett összehasonlító toxieitási kísérleteinkben egy négy borjúból álló csoport mindegyik tagja 40 ing/kg adagot kapott izomba, az 1-vegyületből (két adag), a dl-vegyületből (egy adag) és a d-vegyületből (egy adag), a haránt rendszerű elrendezés szerint. A négy egymást követő adag időpontja között mindig egyhetes időközt iktattunk be. A mellékreakciók gyorsan jelentkeztek, egyik állat sem pusztult el, és mindegyikük néhány órán belül meggyógyult. Az V. táblázat adataiból kitűnik, hogy az említett adagolásiban az 1-vegyület kevésbé toxikusnak látszik. V. táblázat Mellékreakciók előfordulása és súlyossága Vegyület Észlelt mellékhatás 40 Enyhe- T ^ Közepes mg/kg En^ he k özepes K özepes súlyps 1_ 4 4 0 0 dl— 1 1 1 1 d— '0 1 2 1 A fent említett 40 mg/kg-os adagok utolsó tagjának alkalmazását követően két hét múlva 60 mg/kg-os adagokat alkalmaztunk izomba, a következő eredménnyel. Egy olyan borjú, amely a d-vegyületből kapott, igen súlyos mellékreakciókat mutatott és két óra leforgása alatt elpusztult. A másik borjú, amelynek a dl-vegyületet adagoltuk, közepes, múló természetű mellékreakiciót mutatott, két olyan borjú pedig, amelynek az 1-vegyületet adagoltuk, enyhe, ill. közepes, múló tüneteket mutatott. A fent említett 60 mg/kg-os adagok alkalmazása után húsz nappal a két életiben maradt borjúnak egyenként 90 mg/kg-os adagokat adtunk izomba az 1-, ill. a dl-vegyületből. Mindkét esetben rendkívül súlyos tüneteket észleltünk, és a borjak 105, ill. 50 perc alatt elpusztultak. A 60 mg/kg-os, ill. 90 mg/kg-os adagokkal szerzett fenti tapasztalataink ugyancsak arra 20 25 20 c5 40 45 50 55 60 6
