155408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dl-6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo(21,1-b-)-tiazol rezolválására

155408 13 14 utalnak, hogy a vizsgált háromféle vegyületnek aránylag hasonló a toxicitása szarvasmarhával szemben. Az 1-vegyület azonban 90 mg/kg izomba alkalmazott adagoknál kisebb adagokban kissé kevésbé toxikusnak látszik. Az 1-vegyület és a dl-vegyület perorális toxicitását 40 mg/kg-os perorális itatási próbákban hasonlítottuk össze. Átlós elrendezésű rendszert követtünk, vagyis a négy állatból álló csoportban az első két állat az 1-vegyületből, a másik kettő a dl-vegyületből kapott. Néhány hét múlva viszont ugyanezt a négy állatot úgy kezeltük, hogy most az első kettő kapta a dl-, a második kettő pedig az 1-vegyületet. Mindkét kipróbált vegyülettel hasonlóan enyhe, múló természetű melléktüneteket észleltünk mind a négy fent leírt kezelés során, az első órákban felváltva nyugtalanságot figyeltünk meg az állatokon. Az alkalmazott 40 mg/kg-os adag a dl-vegyület esetében már közel áll a maximális elviselhető adaghoz. A perorális itatási rendszerrel végzett egyéb toxicitási próbáink során a hat állatból álló csoportból az a két 'borjú, amely a dl-vegyületből 60 mg/kg-os adagot kapott, a kezelés után elpusztult, a többi négy borjún pedig enyhe, ill. közepes melléktünetek mutatkoztak. 16. példa: Természetes körülmények között bélfertőzést szerzett szarvasmarhákból 5—5 egyedet kitevő csoportokat alakítottunk. Egy-egy ilyen csoportban az állatok székletében hasonló számú bélféreg volt található. Négy csoportot a perorális itatási módszer szerint a dl-vegyület, ill. az 1-vegyület kétféle adagjával kezeltünk, két, egyenként öt állatból álló csoport pedig kezeletlenül szolgált ellenőrzésre.- A kezelés után három-négy nappal az állatokat leöltük és felboncoltuk. Megállapítottuk az oltógyomrukban talált bélférgek számát, és a tíz kezeletlen állatban megállapított féregszámok alapján kiszámítottuk a kezelés hatékonyságát. A VI. táblázatban közölt eredmények azt mutatják, hogy az 1-vegyület az adagolás alapján a T. axei-vel szemben lényegesen hatékonyabb, minthogy 2,5 mg/kg-os VI. táblázat Százalékos hatékonyság 3 Perorális (átlag Trichoos féregszámok) adag strongylus Haemon- Osteri> mg/kg axei chus tagia 0 — ,(10 500) (370) (1600) 1-2,5 93% 99% 96% ;(7H6) <5) (64) 5,0 94% 100% 91% (680) (0) (136) dl-5,0 60% 100% 90% (4150) (0) . (165) 7,5 94% 100% 96% (640) <0) (72) adagban legalább is akkora volt a hatékonysága, mint a dl-vegyület 5,0 mg/kg-os, sőt talán 7,5 mg/kg^os adagjaié. Hasonló eredményeket kaptunk a Haemonchus és az Osterbagia eseté-5 ben is. Minthogy azonban az utóbbi két bélféreggel szemben a dl-vegyületnek már 5 mg/ kg-os adagjai is rendkívül hatékonyak voltak (ellentétben a T. axei-vel szemben mutatott kisebb hatékonyságával), a két vegyületet e szem-10 pontból nem lehet mennyiségileg összehasonlítani egymással. A 14—il6. példákban felsorolt adatokból kitűnik, hogy az 1- és a dl-vegyületnek juhokban és szarvasmarhákban hasonló a toxicitása, és 15 hogy az 1-vegyületnek ezekben a kérődzőkben — legalább is bizonyos fontos bélférgekkel szemben — nagyobb a mennyiségi hatékonysága, mint a dl-vegyületé. Ezért az 1-vegyület nagyobb biztonsággal használható, mint a dl-20 vegyület. Szabadalmi igénypontok: 25 1. Eljárás dl^6-fenil-2,3,5,6-tetrahiidro-imidazo[2,l-b]tiazol rezolválására, azzal jellemezve, hogy a dlJ6-ife,nil-i2,i3,,5,6-tetrahidro-imidazo!

[2,íl^b]tliazolt kloroformmal és 1^10-kámforszulfonsawal vagy d^lO-kámforszulfonsavval kezeljük és a 30 kikristályosodott kloroform-szolvátot az anyalúgtól elválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az anyalúgot bepároljuk, a maradékot forró acetonnal 35 kezeljük, a dl-O-fenil^S^O-tetrahiidro-irnidazo[2,l-b]tiazol d-lO^kámforszulfoinsavas sójából és a dl-6-f enil-2,3,5,6-tetrahi dro-imidazo [2,1 -b] tiazol 1-10-kámforszulionsavas sójából álló oldhatatlan racém sót elválasztjuk, és az acetonos 40 elegyből elválasztjuk az 1(—)6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazol d-10-kámforszulfonsavas sóját vagy a di(+)6-fenil-2,,3,5,6-tetralhidro-iímidazo|[2,l-b]*iazol MO-kámforszulfonsavas sóját. 45 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1(—)0-fenilH2,!3,5,i6-tetrahidro-imidazo;[2,l-b]tiazol d- vagy 1-10-kámforszulfonsavas sóját vagy a d(+)i6-fenil^2,3,5,6-t,etrahid!ro-imidazo,[2,l-b]tia-50 zol d- vagy 1-10-kámforszulfonsavas sóját vízzel és valamely alkálifémlhidroxiddal kezeljük, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és a kloroformos elegytől elkülönítjük az 1-izomertől lényegében mentes d(+}6^fenilJ2,3,5,6-tetrahidro-55 -imidazo[i2,,l-íb]itiazolt vagy a d-izomertől lényegében mentes 1(—)6-fenil-2,3,5,6-tetrahidro-imidazo[2,l-Jb]tiazolt. 4. Az előző igénypontok bármelyike szerinti 60 eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az 1(—)ß-fenn^,3,5,'6-teträhidro-imidazo[2,l-b]tiazolt vagy a d(-j-)6-fenil-2,3,5,>6-tetrahidro-imidazo[2,l-b]tiazolt acetonnal kezeljük, és az acetonos oldatot valamely hidrogénhalo-65 genid rövidszénláncú alkoholos oldatával kever-7