155334. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaminok előállítására
155334 tekké alakíttatok (mely képletben Rí, R2 R3 és R4 jelentése a fent megadott). A (XV) képletű vegyületek hidiroxilaminnal vagy nyomás alatt ammóniával a fent ismertetett módon reagáltatva oxim-csopo,rtot vagy imino-csopor- 5 tot tartalmazó végy öletekké alakíthatók. A (I), !(XIII), ,(XIV) és (XV) képletű vegyületek és gyógyászatiilag alkalmas savakkal képezett addíciós sóik a központi idegrendszerre gyakorolt antidepresszív hatásukkal tűnnek ki. 10 E vegyületek nem csupán a központi idegrendszer depresszióival kapcsolatos szimptómák erős csökkentésére alkalmásak, hanem a központi idegrendszer kémiai anyagok által előidézett depresszióinak megakadályozására és kiküszö- 15 bölésére is. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek és sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervet- 20 len inert hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatók. Hordozóanyagkénit pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziuimsztearát, talkum, növényi olajok, gumi, poliálkilénglikolok, vazelin stb. alkalmaz- 25 ható. A készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió, emulzió) formában készíthetők ki. A készítmények adott esetben sterilezihetcfc és/vagy segédanyagokat (pl. konzer- so váló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószerek, az ozmózisnyorciás változását előidéző sók, puifferek) és/vagy további, gyógyásziatilag hatékony anyagokat is taiitalimazihatnak. Az (I), (XIII), (XIV) és (XV) képletű vegyü- 35 letek melegvérűeken kb. 0,1—100 mg/testsúly kg dózisban alkalmazhatók. Igen előnyös dozírozása forma a kb. 0,1—30 mg/testsúly kg és különösen a kb. 0,2*—ilO mg/tesltsúly fcg adagolás. 40 Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban szereplő hőmérsékleti értékek C°-ban értendők. 45 1. példa: A hidrolklorid nátriumhidroxidos kezelése útján 2^(3~iamino-propilamino)J 5-nitro-benzofenont kapunk. A szabad bázis éteres átkristályosítás után sárga, 97—98 C°~on olvadó tűkristályo'kat képez. 2. példa: 0,013 mól 5^-klór-2-p-toluol-szulfonamido-benzofenon 215 ml N,N-dimetilformamidban képezett oldatát 3,2 ml metanolos nátriumhidroxid oldattal elegyítjük (4,87 milliefev./iml; 0,156 mólos). A reakcióelegyet 30 percen át szobáin őmésékleten keverjük. Az elegyhez 0,325 mól dimetiilaminopropilklorid és 25 ml toluol oldatát adjuk és a reakcióelegyet 18 órán át 55 C°-on keverjük, majid olajjá bepároljuk. A kapott olajat 200 ml éteriben oldjuk és az oldatot 3X1O0 ml vízzel mossuk. Az éteres oldatot 3X50 ml 6 n sósavval extralháljulk. A savas extraktokat egyesítjük, 100 ml éterrel mossuk, ammóniával meglúgosíftjuk és 3X100 ml éterrel extralháljuk. Az éteres extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk, nátriuimszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A termék 5-klór-2-[N-(3-idimetilaminopropil)-p-toluolszu!lfonaimido]-benzofenon, mely éter-petroléter elegyből való átkristályosítás után 103.—106 C°-cn olvadó fehér prizmákat képez. Kitermelés: 1,4 g. 2(0 ml 70%-os (tf %) 105 C° hőmérsékletű kénsavhoz 1 g 5-klór-2-[N-(3-diimetilaminopropil)-p-toluolszulfonaimido]-benzotfenont adunk. Az elegyet keverjük, 145 C°-ira melegítjük és 5 percen át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reaikcióelegyat jégre öntjük, tömény ammóniával meglúgosítjuk és 3X50 ml éterrel extraíháljúk. Az éteres extraktokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 5-klór-2^(3~dknetilaminopropiilaminoj-toenzofenoin tömény éteres oldatát kapjuk. A koncéntrátumihoz száraz sósavgáz izopropanolos .oldatát adjuk, mikoris sárga, 157—.163 C°-on olvadó prizmák alakjában 5-lklór-2H(3-diimétilamiin.opropilamino)-benzofenon-lhidroklaridot kapunk. Kitermelés: 400 mg. 900 ml piridin és 200 ml 1,3-propándiamin elegyélhez keverés közben 1(0*4 g 24dór-5-ndtro-benzofenont adunk. A reakcióelegyet 5 órán 50 át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot mettilénklorid és víz elegyével kirázzuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk és vákuumban szárazra bepároljuk. A maradékot 55 1 liter 1,5 n sósavban oldjuk és az elegyet 2 órán át visszaifolyató hűtő alkalmiazása mellett, keverés közben forraljuk, majd 18 órán át, szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kiváló kristályos terméket (120 g) leszűrjük és méta- 60 nolból átkristályosítjuk. Metanol/éter elegyből történő átkristályosítás után sárga, 239—240 C°-on olvadó tűk alakjában 2H(3HamiinoMpropilaml in.o)-5-nit i ro-benzofenon-h : idroklorM.ot kapunk. 65 3. példa: 9,0 g (29,2 milliimól) 2H(3-klor-propila!mino)-5-klór4benzofenon, 30 milliimól káliumjodid és feles mennyiségű ammónia 25 ml etanolban képezett oldatának elegyét zárt tartályban, 100 C°-on 4 órán át rázzuk. A reakcióelegyet szűrjüík és a szűrleteit vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 3 n nátriumhidroxid és meitílénklorid között megosztjuk. A metilénkloriidos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzolban oldjuk és alumíiniuimo.xid>ot (semleges, Woekn, I. aktivitású) tartalmazó oszlopon kroimatograifáiljuk.. Miután a benzol az oszlopon áthaladt, 1% etanolt tartalmazó benzol-oldattal eluálunk. A kapott frakció bepárlása után 0,5 g olajszerű 4
