155314. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú L-3-metoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilamino-propil)-fentiazin előállítására
155314 = (—7,5 — (—8°) vizes átkristályosHással.] Meglepő módon azt találtuk, az irodalmi adatokkal ellentétben, hogy a racem 3-metoxi-10--l (í2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazint dibenzoilborkősavval, sőt az eddig egymagában 5 alkalmatlannak bizonyult borkősawal az eddig leírtaknál háromszor töményebb koncentrációban is rezolválhatjuk, ha a rezolválást valamely ketonban, előnyösen aoetonban, vagy keton és kis szénatomszámú alifás alkohol keveréké- ox ben, szobahőmérsékleten végezzük. A gyógyászatilag nem értékes D-bázis-d-dibenzodltartarát, vagy d-tartarát elkülönítése után az oldatból a gyógyászatilag értékes L-bázist valamely bázissal történő kezeléssel szelektíve leválasztjuk. E 15 szelektív leválasztás egyik előnyös változata az, ha a D-só eltávolítása után, az oldószert ledesztillálva, a maradékot vízben nátriumhidroxiddal kezelve, a kapott L-bázist acetonos áztatással, vagy acetonból áitkristályosítással szobahőmér- 2 o sékleten szelektíven elválasztjuk a racem bázistól. A visszanyert racem bázis tisztítás nélkül rezolváláshoz újra felhasználható. Előnyösnek találtuk, ha a találmány szerinti rezolválást csupán 2—3-szoros mennyiségű oldó- 25 szerben hajtjuk végre. A találmányunk szerinti eljárás egyáltalán nem kézenfekvő az irodalmi előzmények ismeretében a szakember számára, mert a leírások szerint pl. tisztán borkősavval a rezolválás nem CQ végezhető el. Ugyancsak nem érhető el iparilag hasznosítható eredmény, ha a rezolválást szobahőmérsékleten végezzük, az L-módosulat kiválása miatt. A leírások szerint a rezolválás specifikus oldószere az izopropilalkohol és a re- 35 zolválás nem végezhető el egyéb alkohol, vagy aceton jelenlétében. Továbbá döntően fontos az irodalmi adatok szerint a rezolválásnak 50—70 C°-on való elvégzése. Eljárásunk iparilag kivitelezhető és az eddigi 40 eljárásokkal szemben szobahőmérsékleten dolgozva megszünteti a rezolválásnál a hőfokingadozás következtében fellépő nyeredék-ingadozást, lehetővé teszi a lényegesen olcsóbb borkősav használatát is. Megoldja a rezolválási ol- 45 dalból a tiszta L-bázis közvetlen kiválasztását is. További előnye, hogy a gyógyászatilag értékes L-bázis kinyerése mellett változó mennyiségű D-, és L^módosulatot tartalmazó keverék nem keletkezik és veszteség nélkül tiszta racem ter- 5 Q mék nyerhető vissza, amely minden külön kezelés nélkül rezolváláshoz újra felhasználható. Az eddig említett előnyökön kívül előnye a találmány szerinti eljárásnak az is, hogy a gyógyászatban használt maleinsavas só képzése elő- 55 zetes tisztító műveletek nélkül végezhető el. Eljárásunkat az alábbi példákon mutatjuk be, anélkül azonban, hogy az eljárást csupán a közölt példákra korlátoznánk. 60 1. 350 g racem-3-metoxi-10-i(2'-metil-3'-dime-tilaminopropil)-fentiazint, 399 g dibenzoil-d-borkősavmonohidrátot, 350 ml acetont, és 70 ml izopropilalkoholt összemérünk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Először tiszta oldat 55 keletkezik, majd beoltva megindul a D-3-metoxi-10^(j2'-metil-3'-idimetilaminopropil)-fentiaziaidibenzoilborkősav-só kiválása. Néhány óra keverés után a kirstályok'at kiszűrjük. Ily módon eljárva 312 g fehér kristályos D-3--metoxi-10H(2'-metil-^3'-dimetiliaminopropil)-ifentiazint kapunk (85,4%). A tiszta oldatot keverés közben 180—200 ml cc. ammóniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk. A kivált selymesfényű kristályos L-3-metoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-, fentiazint kiszűrjük, s izopropilalkohol-víz 1 : 1 arányú keverékével, majd vízzel mossuk, végül megszárítjuk. Kitermelés 136,5 g (78%), op.: 127 C°, a20 D = = (—15) —- (5%, kloroformban). Az anyalúgot a mosófolyadékokkal egyesítve, vízzel 50 térf.%-osra felhígítva, a racem 3-metoxi-10-j(2'-me!til-3'-!diimetilamino-propil)-fentiazin kiválik. Elkülönítjük. 56,7 g (16%) terméket kapunk. 2. 350 g racem 3-metoxi-10^(2'-metil-3'-dimetilami:nopropil)-fentiazint, 173 g d-borkősavat, 875 ml acetont és 105 ml metilalkoholt összemérünk. Szobahőmérsékleten oldódásig keverjük. Az oldatból beoltás után megindul a D-3-metoxi-10-i(2'-imetil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazin d-tartarát kiválása. 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A példa szerinti módon 208 g kristályos sót kapunk (81,8%). A tiszta oldatot 20%-os nátriumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, a kristályosan kiváló L-3--metoxi-10j(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)^fentiazint szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk. 130 g fehér kristályos terméket kapunk. Kitermelés 75%, op.: 126—127 C°, a2 ° D = <—H6)—. Az anyalúgot vízzel 50 térf.%-osra hígítva, a kivált racem 3-metoxi-10-, (2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazint elkülönítjük. A kapott termék súlya 60 g (17%). A fentiek szerint eljárva a D-3-metoxi-10'-(í2'-metil-n3'-dimetilaminopropil)-fentiazin D-tartarát kiszűrése után kapott oldatot bepároljuk. A maradékot 1000 ml vízben oldjuk, 10%-os nátriumhidroxid oldattal melegen lúgosítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és háromszoros mennyiségű acetonból átkristályosítjuk. Szobahőmérsékleten szűrjük. Kitermelés: 129 g (74%), op.: 126—127 C°, aTMD = (—15°). Az anyalúgot bepárolva 62 g (17,5%) racem 3-metoxi-10-i(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazin regenerálható. 3. 350 g racem 3-metoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazmt és 399 g d-dibenzoilborkősavmonohidrátot 700 ml acetonban szobahőmérsékleten oldunk. Beoltás után megindul a D-3-imetoxi-10-(2'-metil-3'-dimetilaminopropil)-fentiazin-d-dibenzoilborkősav-só kiválása, 8 órán át keverjük, majd szűrjük. Kitermelés: 288 g (79%) D-3-metoxi-10^(2, -metil-3'-dimetilarninopropil)-fentiazin-dibenzoilborkősav-só. Az oldatot bepároljuk, a maradékot 1000 ml vízzel elkeverjük, majd 80 C°-on 20%, nátriumhidroxiddal meglúgosítjuk, végül a kristályosan 2
