155280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-metil-10-(2'-dimetilamino-propil-1')-10,11-dihidro-11-oxo-5H-dibenzo(b,e)-1,4-diazepin, valamint e vegyület savas addíciós sóinak előállítására

155280 ban azt a dózist adjuk meg, amely a kezelt egerek 50%-ánál a nikotin (1,25 mg/kg i. v.) által előidézett görcs elleni védelmet eredményezi. Az akut toxicitás mértékeként a táblázatban az egéren orális adagolás mellett mért DL50

értéket adjuk meg. Táblázat Tetrabenazin-antagonizmus ED50

mg/kg i. p. (patkány) Kata-Kolinolitikus-hatás (egér) Pupilla- Nikotin-5-Metil-10-j(2'-dimetila!mino-etil)-10,l 1--dihidro-ll-oxo-5H-dibenzo(b,e)-l,4--diazepin (ismert vegyület) 5-Metil-10-i(:2'-dimetilamino-propil-l ')-10,11-dihidro-l l-oxo-5H-dibenzOi(b,e)-1,4-diazepin A találmány tárgya eljárás az I képletű 5--metil-10-i(i2'-dimetilamino-propil-l')-10,l 1-di- 25 hidro-1 l-oxo-J5H-dibenzo(b,e)-l ,4-diazepin, valamint e vegyület savas addiciós sóinak az előállítására. A, találmány értelmében úgy állítjuk elő az 30 I képletű új diazepin-származékot, hogy egy II általános képletű, amino-csoportjában megfelelően szubsztituált 2-amino-2'-kairboxi-(ill. karbalkoxi)-difenilamint — amely képletben RÍ hidrogénatomot vagy acil-csoportot, pl. acetil- E5 vagy benzoil-csoportot jelent, és R2

hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent, víz, ill. alkohol, sav vagy észter lehasadása mellett ciklizálunk. A gyűrűzáródás az Rí és R2

szubsztituensek jellegétől függően a ki- 40 indulási vegyület enyhe vagy erős melegítése alapján, adott esetben megfelelő oldószerben, így xilolban vagy dioxánban megy végbe, bázisos katalizátor, így nátriumamid, nátriumhidrid, nátriumetilát, káliumfenolát, kálium-terc.butilát 45 és hasonlók távollétében vagy jelenlétében. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös foganatosítási módja szerint úgy állítjuk elő az I képletű vegyületet, hogy egy III kép- 50 létű laktámot, adott esetben kondenzálószer előzetes vagy egyidejű behatása után a 2-dimetilamino^propán-1-ol vagy 1-dimetilamino-propán-2-ol reakcióképes észterével reagáltatunk. Az említett aikolholok reakcióképes észtereként kü- 55 lönösén szénsavészterek, halogénhidrogénsavészterek, így sósavészter, vagy szulfonsavészterek, pl. p-toluolszulfonsavészter jönnek számításba. Kondenzálószerként alkálifémek, azok hidridjei és amidjai vagy egyéb alkálifémvegyü- 60 letek, pl. nátriumamid, nátriumhidrid, nátriumetilát, káliumfenolát, kálium-terc.butilát és hasonlók használhatók. A kondenzálószer használata akkor célszerű, amikor a III képletű laktámot halogénhidrogénsavészterrel vagy szül- 65 lepszia 25 19 Ptózis 13 18 nyitás ED2

oo mg/kg p. o. 49 <10 görcs ED50 mg/kg D. O. 150 Toxicitás DL50 mg/kg p. o. (egér) 225 46 280 fonsavésztérrel reagáltatjuk. Szénsavészter felhasználása esetén általában nincs szükség kondenzálószerre. Nyilvánvaló, hogy a leírt reakció esetén a 2-dimetilamino-propán-l-ol vagy az 1-dimetilamino-propán-2-ol reakcióképes észteréből közbenső vegyületként keletkező gyűrűs ammóniumon mind a 10-)(2'-dimetilamino~propil-r)-származék, mind a 10^(1 '-dimetilamiino-propil-2')-származék képződése közben reagál a III képletű lakiammal. Bebizonyosodott, hogy például 1 -dimetilamino-2-klórpropánnak kiindulási anyagként való használata esetén főleg 10-(2'-dimetilamino-propil-1 ')-származék keletkezik. A fenti reakcióhoz szükséges, III képletű laktam például úgy állítható elő, hogy egy IV általános képletű 2-amino-2'-fcarboxiÍ!(ill. karbalkoxi)-difenilamint — amely képletben RÍ és R2 a fenti jelentésű — a fentebb említett módon ciklizálunk. Ha egy IV általános képletű vegyületet egy reakcióképes észterrel, pl. 2-dimetilamino-propán-l-ol vagy l-dimetilamino-propán-2-ol halogénhidrogénsavészterével, szulfonsavészterével vagy szénsavészterével reagáltatunk, adott esetben a fentebb ismertetett típusú kondenzálószer jelenlétében, a II képletű kiindulási anyagként használható vegyületeket kapjuk. A megnevezett eljárásokban a II és III képletű kiindulási vegyületeket nem kell elkülönített formában használni. Ezek az eljárások az említett közbenső termékekkel együtt egyetlen eljárási lépésben valósíthatók meg, a II vagy III képletű vegyületek elkülönítése nélkül. Ehhez például egy IV általános képletű vegyületet a 2-dimetilamino-propán-l-ol vagy 1-dimetilamino-propán-2-ol reakcióképes észterének jelenlétében a gyűrűzárás bekövetkezéséig hevítünk, kívánt esetben egy fentebb említett kondenzálószer előzetes behatása után vagy egyidejű behatása mellett. 2