155280. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-metil-10-(2'-dimetilamino-propil-1')-10,11-dihidro-11-oxo-5H-dibenzo(b,e)-1,4-diazepin, valamint e vegyület savas addíciós sóinak előállítására

155280 5 6 Az I képletű vegyületek a találmány értelmében úgy is előállíthatók, hogy egy V képletű alkohol reakcióképes észterét, például halogénhidrogénsavval vagy szulfonsawal képezett észterét dimetilaminnal reagáltatjuk. Az V képletű alkohol észterét például úgy állíthatjuk elő, hogy a III képletű laktámot halogénaoetonnal, célszerűen brómacetonnal reagáltatjuk, a ketont szekunder alkohollá redukáljuk például nátriumbórhidriddel, majd az alkoholt észterezzük. Végül a találmány szerinti I képletű vegyületet úgy is előállíthatjuk, hogy egy VI általános képletű vegyületet — amely képletben az R3 gyökök azonosak vagy eltérők lehetnek, és jelentésük hidrogénatom vagy metilgyök — metilezünk, például metilhalogeniddél, különösen metiljodiddal, vagy dimetilszul'fáttal vagy formaldehiddel való reagáltatás útján, redukálószer, így hangyasav használata mellett. Az oldalláncban előnyösen úgy metilezhetünk, hogy a metilezést hangyasav felhasználása mellett formaldehiddel végezzük. Az 5-ös helyzetű nitrogénatomon, valamint egyidejűleg az említett nitrogénatomon és az oldalláncban való metilezést célszerűen metilhalogeniddél, előnyösen metiljodiddal való reagáltatás útján végezzük, adott esetben előzetesen vagy egyidejűleg metallizáló szerrel így nátriumamiddal, nátriumhidriddel, nátriumetiláttal, káliumfenoláttal, káliumbutiláttal és hasonlóval végzett kezelés útján. A VI általános képletű vegyületek kiindulási anyagát például úgy állíthatjuk elő, hogy egy V képletű alkohol reakcióképes észterét ammóniával vagy metilaminnal reagáltatjuk. A fenti eljárások bármelyikével nyert 5-metil-lO-^'-dimetilamino-propil-l'J-lOjll-dihidro-ll-oxo-5iH-dibenzo(b,e)-l,4^diazepint mind szabad bázis, mind megfelelő savakkal kapott addíciós sói alakjában előállíthatjuk és felhasználhatjuk. Az addíciós sóképzés céljára felhasználható savak közül megemlítjük a halögénhidrogénsavakat, a toluolszulfonsavat, a kénsavat, a salétromsavat, a foszforsavat, az ecetsavat, az oxálsavat, a maionsavat, a borostyánkősavat, az almasavat, a maleinsavat és a borkősavat. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 22,4 g 5-metil-10,ll-dihidro-ll-oxo-5H-dibenzo(b,e)-l,4-diazepint és 4,3 g porított nátriumamidot egy órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt 150 ml absz. dioxánban. 15,8 g 1--dimetilamino-2-klórpropán benzolos oldatának hozzáadása után a reakcióelegyet további 15 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd vákuumban szárazra pároljuk^ és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel kétszer mossuk, majd az éteres fázis bázikus részeit hígított ecetsavas extrahálással teljesen kivonjuk. Az ecetsavas kivonatokat tömény ammóniumhidroxid oldattal meglúgosítjuk, és a kivált bázist éterrel felvesszük. Az éteres fázist vízzel négyszer mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és szárazra betöményítjük. A kapott gyantaszerű maradékot éterben oldjuk és alumíniumoxidon át szűrjük. Az éter lehajtása után kapott maradék éter/petroléterből végzett átkristályosítás után 21,1 g 5-metil-10--(2'-dimetilaminopropil-l')-10,ll-dihidro-ll-oxo-5H-dibenzo:(b,e)-l,4-diazepint ad színtelen prizmák alakjában, amelyek 100—102 C°-on olvadnak. Az anyalúgot, amelyből további kristályosítást nem végzünk, szárazra betöményítjük. A maradékot erős vákuumban desztilláljuk (forráspont: 160 C°/0,Ol torr), majd metanolos sósavval végzett kezelés útján hidrokloriddá alakítjuk. Ilyen módon 3,1 g 5-metil-10-(r-dimetilaminopropil^')-! 0,1 l-dihidro-;ll-oxo-5H-di:

benzoi(b,e)-l,4-diazepin-hidrokloridot kapunk, amely a fenti termék izomerje, és kb. 210 C°-on olvad (bomlás közben; átkristályosítás izopropanol/ éterből). A hidrokloridból felszabadított bázis éter/petroléterből végzett átkristályosítás után 85—88 C°-on olvad. 2. példa: í5-Metil-10,ill-di:

hidro-ll-oxo-5iH-dibenzo(b,e)~ -1,4-diazepinnek brómacetonnal való reagál tatása, majd nátriumbórhidriddel végzett redukálása útján kapott 5-metil-10-(2'-hidroxipropil-l')-l 0,11-dihidro-l l-oxo-5H-dibenzo(b,e)-l ,4-diazepin (120—123 C° olvadásponttal, éter/petroléterből átkristályosítva) 3,'9 g-ját visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk 7 ml tionilkloriddal 20 ml kloroformban és további 15 ml toluolban, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot éter és víz között megosztjuk. Az éteres fázist vízzel négyszer mossuk, nátiriumszulfáttal szárítjuk és szárazra betöményítjük. Maradékként nyers 5-metil-10-:(2'Hkló:rpropil-l')-ilO,ll-dihidro-ll-oxo-5iH-dibenzoi(b,e)-l ,4-diazepint kapunk. Ebből a termékből 4,2 g-ot elegyítünk 28 ml 20%-os toluolos dimetilamin oldattal és további 15 ml toluollal, majd nyomásálló csőben 20 órán át 110 C°-on melegítjük. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Ilyen módon 2,6 g 5-metil-10-(!2'-dimetilaminopropil-r)-10,ll-dihidro-ll-oxo-5:H-dibenzo(b,e)-l,4-diazepint kapunk színtelen prizmák alakjában, 99—102 C° olvadásponttal. Ez a termék azonos az 1. példa szerint előállított vegyülettel. 3. példa: 6,26 g 5-metil-10-((2'-aminopropil-l')^10,ll-d;ihidro-ll-oxo-5H-dibenzo(b,e)-l,4-diazepint 10 ml 90%-os hangyasavval és 8 ml 38%-os formaldehiddel 15 órán át forralunk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 15 ml 2 n sósav hozzáadása után vákuumban szárazra töményít-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3