155274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-ösztradiolszármazékok előállítására
5 bínációban a petefészek nyugalomba helyezésére is alkalmasak. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példák szemléltetik: 1. példa: a) 30 g magnéziumforgácsból és 91,4 ml etilbromidból 400 ml tetrahidrofuránban Grignardoldatot állítunk elő. A Grignard-oldatba 1—2 óra hosszat acetilént vezetünk be, amikoris acetilén-magnéziumbromid vegyületet kapunk. A szuszpenzióhoz 7 g 1-hidroxi-ösztron 150 ml tetrahidrofuránban képzett oldatát csepegtetjük és ezt a keveréket 20 óra hosszat 70 C°-on argon-légkörben keverésben tartjuk. Lehűtés után a reakciókeveréket telített, vizes ammóniumklorid-oldattal elbontjuk, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist néhányszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat telített nátriumkloridoldattal mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után maradt anyagot szilikagélen kromatografáljuk és az l-hidroxi-T7ia-etinil-ösztradiolt benzol-etilacetát (97 :3) eleggyel eluáljuk. A nyersterméket etilacetátban feloldjuk, szénen szűrjük, majd etilacetát^hexán oldószerelegyből átkristályosítjuk. 2 g 1-hidr oxi-17a-etinil-ösztradiolt nyerünk, amelynek olvadáspontja 189/190—191 C°. UV: Í207 = 38.400 %86 = 2.160. b) 5 ml piridinben és 5 ml ecetsavanhidridben hűtés közben 2 g l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiolt feloldunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd tízszeres mennyiségben jeges vizet adunk hozzá. A kiváló csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és izopropiléter és metilénklorid-elegyből átkristályosítjuk. 2 g 1-hidroxi-17ia-etinil-ösztradi'ol-l,3-diacetátot nyerünk, amelynek olvadáspontja 197/198—199 C°. UV: £207 == 18.900 ^266 == 412. c) 2,5 g l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiol-l,3-diacetátot 3i0 -ml eeetsavaníhidridben oldunk, majd hűtés és keverés közben fokozatosan 18 ml ecetsavanhidridben oldott 1,9 g p-toluolszulfonsavat adunk hozzá. 5 óra hosszat tartó reakcióidő után a reakcióelegyet jeges vízben kicsapjuk és a kivált triacetátot 1 óra hosszat tartó átkeverés után leszűrjük, semlegesre mossuk és szárítjuk. 2,6 g l-hidroxi^l^a-etinil-ösztradiol-triaeetátot nyerünk. d) 3 g l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiol-l,3-diacetát, 15 ml piridin és 10 ml ecetsavanhidrod keverékét 10 óra hosszat olaj fürdőn (fürdőhőmérséklet = 150 C°) nitrogénlégkörben melegítünk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 6 a reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 1 óra hoszszat keverésben tartjuk, majd a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,8 g l-Mdroxi-17ia-etinil-ösztradiol-triacetátot ka-5 punk. UV: %,, = 18.500 E266 = 410. 2. példa: 3 g l^hidroxi-17«~etinil-ösztradioit az le) vagy Id) példa szerinti módon acetilezünk, amikoris l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiol-triacetátot kapunk. 3. példa: a) 2 g l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiolt 150 ml éterben feloldunk. Az oldathoz éteres diazometánoldatot adagolunk, amíg a diazometán sárga színe megmarad. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, amikoris 1-hidroxi-17a-etini| l-öszt!radiol-l,3-Hdimetiléter marad viszsza. b) 1 g l-hidroxi-17a-etinil^ösztradiolt 100 ml 2 mól-ekvivalens káliumhidroxidot tartalmazó kálilúgban feloldunk és hűtés közben 2. mőlekvivalens dimetilszulfátot adunk hozzá. 1 óra leforgása után a kivált dimetiléter-származékot éterrel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 1-hidroxi-l| 7ia-etinil-ösztradiol J l ,i3-dimetilétert nyerünk. UV: £205 = 38.200 s284 = 2.060. 40 c) 1 g l-hidiroxi-17«-etinil-ösztradiol-l,3-di-metilétert az le) vagy ld) példával analóg módon 1 -hidr oxi-17a-etinil-ösztr adiol-1,3-dimetiléter-17/?-acetattá észterezünk. 45 UV: s205 = 38.100 £,S4 = 2.050. 4. példa: Kb. 100 ml folyékony ammóniába —80 és —60 C° közötti hőmérsékleten, nyomnyi menynyiségű ferrinitrát beadagolása után 0,134 g fémnátriumot adunk, apróra feldarabolva. A kék szín eltűnése után a fenti oldatba 10 perc leforgása alatt 1,8 g 1-fttidroxi-17a-etinil-ösztradiol-l,3-dime:tiléte:r 50 ml tetrahidrofuránban képzett oldatát csepegtetjük be és a keveréket 1—2 óra hosszat alaposan átkeverjük. Végül 10 ml tetrahidrofuránban 1 g metiljodidot adunk a reakciókeverékhez és további 3 óra hosszat keverésben tartjuk. Ezután jégre öntjük, ecetsavval semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az 3
