155274. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-hidroxi-ösztradiolszármazékok előállítására
155274 8 oldószer lepárlása után maradékként 1-hidroxi-17lcc-etinil-ösztradiol-l ,3,17^-trimetilétert nyerünk. UV: &205 = 38.300 5 •Í285 = 2.040. 5. példa: 550 mg l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiolt a 4. 10 példa szerinti módon 0,134 g fémnátrium és 1 g metiljodid felhasználásával l-hidroxi-17fa-etinilösztradiol-trimetiléterre éterezünk. UV: = 38.300 ;= ,2.040. 6. példa: UV: = 38.500 = 2.150. 8. példa: 15 20 2 g l-hidroxi-T7a-etinilösztradiol- l,3,17/?-triacetátot 100 ml metanolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz keverés közben szobahőmérsékleten 1 g káliumkarbonát 10 ml desztillált vízben képzett oldatát adagoljuk. 1,5 óra eltelte után a reakciókeveréket gyengén megsavanyít- 25 juk, keverés közben jeges vizet adunk hozzá és egy idő eltelte után a csapadékot leszívatjuk és semlegesre mossuk. 1,2 g l-hidroxi-17a-etinil-ösztradiol-17/3-acetátot nyerünk. 30 7.. példa: 200 ml vízmentes éterben szuszpendált 550 mg lítiumforgácshoz 5,7 g metiljodid 10Q ml vízmentes éterben készített oldatát adjuk. Rövid felmelegítés után a reakcióelegyet 0 C°-ra lehűtjük és nitrogénlégkörben 20 g transz-diklór- 40 etilén 50' ml vízmentes éterben képzett oldatát adagoljuk hozzá 30 perc leforgása alatt. Az így képzett litiumklóracetilén oldathoz 300 ml vízmentes toluolban feloldott 1,45 g 1-hidroxiösztront adagolunk 30 perc leforgása alatt. A 45. reakciókeveréket 1,5 óra hosszat keverés közben melegítjük, majd —60 C°-ra hűtjük le. Ezen a hőmérsékleten a reakciókeveréket 2,5 g ammóniumklorid telített vizes oldatával elbontjuk. Szobahőmérsékletre való felmelegítés után 50 az elbontott reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 1-hidroxi-17a-klóretmil-ösztradiolt nyerünk. 55 UV: «206 = 38.300 %»,= 2.200. 60 Kb. 300 ml folyékony ammóniába —80 és —60 C° közötti hőmérsékleten, nyomnyi mennyiségű ferrinitrát beadagolása után, 13,8 g fémnátriumot viszünk be, apróra feldarabolva. A kék szín eltűnése után az ammóniába 24,6 g §g l,4-diklórbutin-<(2)-t csepegtetünk. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez 5 g 1-hidroxiösztron vízmentes tetrahidrofuránban képzett oldatát adagoljuk és keverés közben —40 C°-on a reakcióelegyet 2 óra hosszat reagáltatjuk. A reakciókeveréket végül telített vizes ammóniumkloridoldattal elbontjuk, az ammóniát állás közben elpárologtatjuk és a visszamaradt anyagot metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. Ily módon 1-hidroxi-17ia-butadiinilösztradiolt nyerünk. UV: £206 = 38,300 £285 = 2.200. 9. példa: 1,2 g l-hidroxi-17a-etinilösztradiol-17/ 5-acetátot a 3a) szerinti módon éteres diazometánoldattal éterezünk. Ekkor l-hidroxi-17a-etinilösztradiol-l,3-dimetiléter-17/?-aeetátot nyerünk. UV: Í205 = 38.100 «284 = 2.050. 10. példa: 1,8 g l-hidroxi-17!a-klóretinil-ösztradiolt az lb) példa szerinti módon l-hidroxi-17a-klóretinil-ösztradiol-l,3-diacetáttá acilezzük. A kapott termék olvadáspontja hexán-aceton oldószerelegyből való átkristályosítás után 225— 227 C°. UV: «206 = 22.600 8266 = 400. .11. példa: 1 g l-hidroxi-17a-butadiinil-ösztradiolt az.lb) példa szerinti módon l-hidroxi-17ia-butadiinil-ösztradiol-l,3-diaeetáttá acetilezünk. A kapott termék olvadáspontja hexán-aceton elegyből való átkristályosítás után 184 C°. UV: «206 = 19.200 e253 = 494 c286 171 f305 = 155 £264 = 449. 12. példa: 1,06 g l-hidroxi-17;a-etinil-ösztradiol-l,3-diacetát 70 ml benzolban és 10 mg p-toluolszulfonsav 20 ml benzolban képzett oldatait a fele térfogatra bepároljuk, majd lehűtjük, az oldatokat egyesítjük, majd 1 ml dihidropiránt adagolunk hozzá. A keveréket 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, végül jéghideg nátriumhidrogénkarbonátoldattal rázzuk és vízzel semlegesre mossuk. Szárítás, az oldószer eltávolítása és hexánból való átkristályosítás után 4
