155262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására
19 155262 20 33,4 g 2-klór-10-i(i2-metil-3-klórpropil)-fenotiazin és 38,4 g 4-i(dimetilkarbamoilmetil)-4--hidroxipiperidin keverékét 500 ml vízmentes xilolban autoklávban 48 óra hosszat 170°-on hevítjük. Az autokláv tartalmát vízzel közömbösre mossuk, majd a 25. példában leírt módon feldolgozzuk. A hidrogénmaleinát olvadáspontja etanolból átkristályosítva 1:96—198°. 29. példa: 2-Klór-10-(3H[4-/dimetilkarbamoilmetil/-4--hidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin iNátriumamidnak cseppfolyós ammóniás szuszpenziójába (készült 2,3 g nátriumból 400 ml cseppfolyós ammóniával) részletekben 11,7 g 2-klórfenotiazint adagolunk. A reakciókeveréket 2 óra hosszat keverjük, majd hozzácsepegtetjük 13,2 g nyers l^(3^klórpropil)-4-(dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidinnek 70 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Az ammóniát elpárologtatjuk, 400 ml toluolt adunk hozzá, jéghűtés közben kb. 200 ml 20%-os ammóniumklorid oldattal elbontjuk, a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes réteget toluollal ismét kimossuk. Az egyesített toluolos kivonatokat vízzel közömbösre mossuk, majd 10%-os borkősavoldattal extraháljük. A savas kivonatokat káliumkarbonáttal meglúgosítjük, és a felszabadított bázist benzollal extraháljuk. A szerves fázist magnéziumszulfát fölött megszárítjuk, és a benzolt elpárologtatjuk. A kapott maradékot 100 ml acetonban oldjuk, és a szűredékhez a számított mennyiségű fumársav forró etanolos oldatát adjuk. Jégszekrényben való hosszabb állás után kikristályosodik a tiszta ^-klór-lO-ÍS-^-Z-dimetilkarbamoilmeitJi]/-4-hidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin-hidrogénfumarát 197—200° olvadásponttal (bomlik). A kiindulási anyagként szükséges l-(3-klórpropil)-4^(dimetilikarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidin például a következőképpen készül: . 18,í6: g 4^(dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidinnek 50 ml vízmentes benzollal készült oldatába jéghűtés és erőteljes keverés közben ammóniát vezetünk, és egyidejűen hozzácsepegtetjük 31 g l-bróm-3-klórpropánnak 30 ml vízmentes benzollal készült oldatát. Ezután 20 %.-os sósavat adunk hozzá kongósavas reakcióig, a vizes fázist elválasztjuk, és káliumkarbonát hozzáadásával meglúgosítjük. A felszabadított bázist benzollal extraháljük, és a kivonatot magnéziumszulfát fölött megszárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után megkapjuk a nyers l-(3-klórpropil)^4-! (dimetilkarbamoilmetil)-4-hidro,xipiperidint. 30. példa: 2-Klór-10-i(3-[4-/dimetilkarbamoilmetil/-4--hidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin 36,3 g S-kl'ór-lO-ÍS-etoxikarboniloxipropil)-fenotiazin és 18,6 g 4j(dimetilkarbamoilmetil)-4-hidroxipiperidin keverékét 6 óra hosszat 180°-on hevítjük. A lombik tartalmát benzolban oldjuk, többször vízzel extraháljük, és a S továbbiakban a 2,9. példában leírt módon járunk el (borkősavas extrakció és további lépések), így megkapjuk a 2-klór-10-(3-[4-/dimetilkarbamiQÍlmetil/-4-hidroxipiperidino]-propil^fenotiazinhidrogéhfumarátot 197—200° ol-10 vadáspontital (bomlik). 31. példa: 2-Klór-10^(3-i[4-/dimetilkarbamoilmetil/-4-15 -hidroxipiperidinQ]-propil)-fenotiazin Lítiumamidnak cseppfolyós ammóniás szuszpenziójába (készült 0,7 g lítiumból 400 ml cseppfolyós ammóniával) belecsepegtetjük 18,6 20 g ,2-klór-10-[3^(4-oxopiperidino)-propil]-fenotiazin [K. Stach és munkatársai: Monatsh. für Chemie 93, 1090 (1982)] és 17,4 g N,N-dimetilacetamid keverékét. 3 órai keverés után az ammóniát elpárologtatjuk, és 400 ml vízmen-25 tes toluolt adunk a reákciókeverékhez. Ezután szobahőmérsékleten 17 óra hosszat és 100°-on 4 óra hosszat keverjük, majd 200 ml 20%-os ammóniumklorid-oldattal elbontjuk. A toluolos réteget elválasztjuk, két ízben vízzel mossuk, 30 és magnéziumszulfát fölött való szárítás után bepároljuk. A kapott nyersterméket acetonban oldjuk, és hozzáadjuk számított mennyiségű fumársavnak etanollal készült forró oldatát. Jég-35 szekrényben való hosszabb állás után a tiszta 2-klór-10^(3-ti4-/dimetilkarbamoilmetil/-4-hidroxipiperidino]-propil)-fenotiazin-hidrogénfumarát kikristályosodik. Olvadáspontja 197—200° (bomlik). 40 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű új feno-45 tiazinszármazékok és szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sóik előállítására — ebben a képletben Rx hidrogén vagy halogénatomot vagy 50 trifluormetil-, eiano-, alkanoil-, al-koxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, amikor is az alkilcsoportok 1—4 szénatomosak, R2 hidrogénatomot vagy metilcsoportot 55 jelent, és vagy R3 és R 4 egy-egy 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy a nitrogénatommal együtt egy pirrolidin-, piperidin-, morfolinvagy N-metil-piperazingyűrűt jelente-60 nek, és ebben az esetben R5 hidrogénatomot képvisel, vagy R3 1—4 szénatomos alMlcsoportot, R4 pedig R5 -tel együtt —i(CH 2 ) 2 -csoportot 65 jelent, 10
