155262. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenotiazinszármazékok előállítására

5 kondenzálásával állítjuk elő. Ezt a műveletet savlekötőszer, például egy alkálifémkarbonát, egy tercier szerves bázis vagy egy alkálifémalkoholát jelenlétében és az adott reakciókörülmények között közömbös szerves oldószerben 5 végezzük. A találmány egy további végréhajtásmódja szerint úgy állítunk elő la általános képletű vegyületeket — ebben a képletben IV hidrogénvagy halogénatomot vagy trifluormetil-, alk- 10 oxi- vagy alkiltiocsoportot jelent, amikor is az alkilgyök mindig 1—4 szénatomos, R2, R3, R4 és R5

pedig a fenti jelentésűek — hogy XV általános képletű vegyületeket — ebben a képletben Rj/ és R2 a fenti jelentésűek — egy 15 alkálifémamid, például litiumamid jelenlétében az adott reakciókörülmények között iners oldószerben, például cseppfolyós ammóniában, vízmentes éterben vagy dioxánban vagy ezek elegyében IV általános képletű vegyületekkel rea- 20 gáltatunk. A II, IV, V, VII, IX, X, XI, XIV és XV általános képletű kiindulási vegyületek ismertek vagy önmagukban ismert módszerek szerint előállíthatók. > 25 A találmány értelmében előállítható I általános képletű vegyületeket eddig nem ismertették az irodalomban. Ezek bázisos anyagok, és szervetlen vagy szerves savaikkal állandó, szobahőmérsékleten kristályos sókat alkotnak; 30 ezek a sók szintén tárgyai a találmánynak. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok vagy a maionátok, szukcinátok, fumarátok, hidrogénfumarátok, maleinátok, tartarátok, p-toluolszulfonátok, metánszulfoná- 35 tok stb. Az I általános képletű vegyületek nyugtató és neuroleptikus tulajdonságaik révén tűnnek ki, például narkózispotenciáló hatásúak, gátolják a feltételes és emocionális reakciókat és 40 a motorikus aktivitást stb. Ezenkívül a vegyületeknek kifejezett adrenalingátló, továbbá vérnyomáscsökkentő, illetve fokozott vérnyomást gátló, bradikard és fájdalomcsillapító hatásuk van. 45 A napi adag 10—500 mg. Az új I általános képletű vegyületek a belgyógyászatban csillapítószerekként, vérkeringési megbetegedések, különösen a magas vérnyomással kapcsolatosak kezelésére, és vege- 50 tatív disztóniák megszüntetésére alkalmazhatók, előnyösen fiziológiailag elviselhető, vízben oldható sóik alakjában. A vegyületek gyógyszerként önmagukban 55 vagy enterális vagy parenterális alkalmazásra kész gyógyszeralakokban használhatók. Alkalmas készítmények előállítására a hatóanyagokat szervetlen vagy szerves, farmakológiailag közömbös hatóanyagokkal dolgozzuk fel. E célra 60 felhasználunk például tablettákhoz és drazsékhoz: tejcukrot keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb. injekciós készítményekhez: vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat. 65 ö Ezenkívül a készítmények alkalmas konzerváló-, stabilizáló- és nedvesítőszereket, oldásközjvetítőket, édesítő-, színező- és ízesítőanyagokat stb. tartalmazhatnak. Az alábbi példák magyarázzák az eljárás végrehajtását, anélkül azonban, hogy a találmány terjedelmét bármiképpen is korlátoznák. A példákban a hőmérsékleti adatokat Celsiusfokokban közöljük, az olvadás- és forráspontok korrigálatlanok. (A fenotiazm-váz számozása megfelel a IUP AC szabályainak.) 1. példa: 2-Klör-l 0^(i3M[4-hidroxi-4-/l -metil^2-oxo-3--pirrolidinil/-piperidino]-propil)-fenotiazin. 5,6 g 2-klór-!

10H(3-klórpropil)-fenotiazin és 7,2 g 4-hidroxij

4-i(l-metiln2-oxo-3-pirrohdinil)-piperidin keverékét 40 ml xilolban bombacsőben 48 óra hosszat 170°-on hevítjük. A cső tartalmát 100 ml benzollal kiöblítjük, és vízzel közömbösre mossuk. A szerves fázist nátriumszulfát fölött megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A kristályos maradékot 50 ml 4:1 arányú benzol-petroléter elegyben felvesszük,, lészűrjük, és az oldószerelegyet elpárologtatjuk, és a maradékot további tisztítás céljából aceton és petroléter elegyéből átkristályosítjuk. Tiszta 2--klór-il 0M(:3-|4-hidroxi-4-/l -metil-2-oxo-3-pirrolidinil/-piperidino]-propil)-fenotiazint kapunk 122—123° olvadásponttal. A kiindulási anyagként használt 4-hidroxi-4-/l-metil^2-oxo-3-pirrolidinil/-piperidüit például a következőképpen állíthatjuk elő: a) l-Benzil^hidroxi-^l-metil-^-oxo-S-pirrolidinil)-piperidin. 1,4 g lítiumból 300 ml cseppfolyós ammóniában vas(III)nitrát jelenlétében litiumamidot készítünk. Ezután éhhez a litiumamidszuszpenzióhoz 20,8 g l^metil-2wpirrolidont csepegtetünk. A keveréket a cseppfolyós ammónia hőmérsékletén 30 percig keverjük, majd lassan, 18,9 g l-benzil-4-piperidont csepegtetünk hozzá. 2 órai keverés után az ammóniát elpárologtatjuk, és a maradékhoz 500 ml vízmentes étert adunk. A reakciókeveréket 4V2 ór& hosszat keverés közben forraljuk, majd jéghűtés közben hozzáadunk 100 ml 10%-os ammóniumklorid oldatot. Az éteres fázist kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot erősen csökkentett nyomás alatt ledesztilláljuk, miközben 10^4

torr nyomás alatt 155 és 170° között a tiszta 1-benzilj

4^hidroxi-4^([l-metilJ2-oxo^3-pirrolidinil)-piperidin megy át (a hőmérsékletet a légrürdőben .mérjük). b) 4nHidroxi-j

4-i(l^metil^2-oxo-3-pirrolidinil)-piperidin. 11,Í8 g l-benzil-4-hidroxi-4-(l-metil-2-oxo-3--pirrolidinil)-piperidint 150 ml jégecetben oldunk, és 2,5 g pailádiumkatanzátor (10% Pb 3