155259. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acetilénszármazékok előállítására
155259 3 4 is felöleli a találmány. Ilyen sók például a hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, metánszulfonátok, etánszulfonátok, p-toluolszultfonátok, szukcinátok, hidrogénmaleinátok, tfumarátok, maiátok, tartarátok, benzoátok, hexahidrobenzoátok stb. Az új vegyületek hipertóniás kísérleti állatra (Grollmann-patkány) vérnyomáscsökkentőleg hatnak. Elnyomják a guanetidin [N-(í2-guanidinoetuj-oktaihidro-l-azocm] kezdeti vérnyomásfokozó hatását (szimpatomimetikus. effektus), azaz gátolják a szimpatikus átvivő anyagok (pl. noradreraalin) kiválasztását. Ezenkívül erősen gátolják in vivo és in vitro a monoaminoxidázok működését, és antagonistái a rezerpin központi, főképp görcskeltő és depresszív hatásának. Hatásosságukhoz mérten csekély a toxicitásuk. Az új vegyületek ennélfogva felhasználhatók a hipertónia és pektanginás állapotok gyógykezelésére, továbbá alkalmasak pszichikus megbetegedések, elsősorban a depresszív jellegűek kezelésére is. A közepes napi adag 10— 200 mg lehet. Az új vegyületek gyógyszerként — előnyösen vízben oldható, fiziológiailag eltűrt savaddiciós sóik alakjában önmagukban vagy enterálisan vagy parenterálisan alkalmazható gyógyszerkészítményekként használhatók. Alkalmas készítmények előállítására a hatóanyagokat farmakológiailag közömbös szervetlen vagy szerves segédanyagokkal dolgozzuk fel; tablettákba és drazsékba pl. tejcukrot, keményítőt, talkumot, sztearinsavat stb.; injekciós készítményekbe vizet, alkoholokat, glicerint, növényi olajokat és hasonlókat használunk. Ezenkívül a készítmények tartósító-, stabilizáló-, nedvesítőszereket, oldásközvetítőket, édesítő-, színező- vagy ízesítőanyagokat tartalmazhatnak. A kiindulási anyagokként szükséges II általános képletű vegyületek az A jelentésétől függően pl. a következőképpen állíthatóik elő: 1. Benzotf uránszármazék (A = —CH=CH—O—) 4-, 5-, 6- vagy 7 nitro-benzo:[b]furánt Raney-nikkelen való hidrogénezéssel a megfelelő aminovegyületté redukálunk, ezt diazotáljuk, és a diazóniumsót réz(I)cianiddal Sandmeyer szerint ciano-benzo[b]tfuránná alakítjuk át. Vízmentes dioxáriban vagy tetrahidrofuránban litiumalumíniumhidriddel végrehajtott redukció útján aminometilbenzo[b]lfuránt (IV) kapunk. Ezt metilezzük, pl. savlekötőszer jelenlétében egy klórhangyasavalkilészterrel reagáltatva, majd a keletkezett uretánokat vízmentes dioxánban, tetrahidrofuránban stb. litiumalumíniumhidriddel redukálva. 2. Indán- vagy tetralinszárrnazék (A = trivagy tetrametilénlánc) Indent, illetve tetralint jégecet és tömény foszfor- vagy kénsav keverékében form aldehid dal és tömény sósavval hevítünk, mire klórmetilindánok, illetve -tetralinok (a két helyzeti izomer keverékeként) keletkeznek. Ezeket savlekötőszer jelenlétében N-metilbenzilaminnal reagáltatjuk, és a kapott vegyületekből a benzilcsoportot palládiummal való hidrogénezéssel lehasítjuk. Az eljárás egyik változata szerint a fenti klórmetil-származékokat híg ecet- vagy propionsavban hexametiléntetraminnal hevítjük, mire a megfelelő formilvegyületek képződnek. A for miivegyületeket savlekötőszer, például nátriumacetát jelenlétében hidroxilamin-hidrokloriddal reagáltatva a megfelelő oximokat kapjuk, és ezek például litiumalumíniumhidriddel vízmentes éteres, dioxános stb. közegben, Raney-nikkelen vagy egy nemesfémkatalízátoron, előnyösen platinán való hidrogénezéssel vagy nátriummal egy rövidszénláncú alkanolban aminometil-származékokká (IV) redukálhatok. Ezeket az aminometilszármazékokat végül, mint fent leírtuk, metilezzük. Az alábbi példákban, amelyek az eljárás végrehajtását magyarázzák, a találmány terjedelmét azonban semmiképpen sem korlátozzák, a hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban közöljük, és ezek nincsenek korrigálva. 1. példa: 5-i (N-Metil-N-2-propíonil-aminometil)-indán. 2,9 g 5-metilaminometil-indánnak 5 ml metiiénkloriddal készült oldatához hozzáosepegteíjük 1 g 2-propinil-bromidnak 8 ml metilénkloriddal készült oldatát, miközben a hőmérséklet 35—40°-ra emelkedik. Ezután 1 1/2 óra hoszszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk a reakciókeveréket, majd lehűtjük, és az át nem alakult 5-metilaminometil-indánt éterrel hidrobromid alakjában kicsapjuk. A reakciókeveréket leszűrjük, a szűredéket bepároljuk, a maradványt kovasavgélen kloroformmal kromatografáljuk, és így az 5-(N~metil-N-2-propiniI-aminometil)-indánt 0,01 torr nyomás alatt 100—105°-on forró világossárga olaj alakjában kapjuk. A termék hidrogénmaleinátja metanol és etilacetát elegyéből 112—113°-on olvadó prizmák alakjában kristályosodik ki. A kiindulási termék például a következőképpen állítható elő: indán-5-aldehidet hidroxilamin-hidrokloriddal nátriumacetát jelenlétében indán-5-aldeíhid-oximmá (fp. 0 , 0 i torr 110—115°) alakítunk át, majd ezt litiumalumíniumhidriddel forrásban levő tetrahidrofuránban 5-aminometil-indánná redukáljuk. Forráspontja 0,01 torr nyomás alatt 100—105°. 3,05 g 5-aminometil-indánnak 80 ml kloroformmal készült oldatára 38 ml vizet rétegezünk. Erőteljes keverés közben 0—5°-on hozzácsepegtetünk 3,75 ml klórhangyasav-etilésztert, majd 1,55 g nátriumhidroxidnak 33 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, a kloroformos fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétázer kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos kivonatokat négyszer 2 n sósavval kirázzuk, 10 15 20 . 25 S0 35 40 45 50 55 60 2
