155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
17 c) lOO mg 3/Miidroxi-li6-imetilén-17ö-aeetoxi-;5-pregnén-i20-on-4i9-karbonsav-metilésztert 2 ml száraz ciklohexanon és 0,8 ml toluol elegyében oldunk, az oldathoz 100 mg alumínium-terc.butilátot adunk és az elegyet nitrogén-légkörben 45 percig forraljuk. Ezután 2 n nátriumihidroxidoldatot adunk hozzá és éterrel extrahatjuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A b) alatt leírttal azonos vegyületet kapunk termékként. d) a fenti b) vagy c) szerinti módon kapott 16-metilén-17ía-acetoxiJ5-pregnén^3,20!-dion-íl9--karfoonsav-metilésztert 8 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 2,7 ml jégecetet és 150 mg Girard T-reagenst adunk, majd az elegyet 1 1/2 óra hosszat forraljuk- Ezután lehűtjük a reakcióelegyet és bekeverjük nátriumkarbonátot is tartalmazó jeges vízbe. A nemketonos frakciót éterrel extraháljuk. A vizes fázist sósavval megsavanyítjuk, 2 óra hosszat szobahőfokon állni hagyjuk, majd a savas elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. Az éter elpárologtatása után maradékként 76 mg nyers terméket kapunk, amely 16imetilén-il7a-acetoxi-19-nor-progeszteron mellett csekély mennyiségű megfelelő 5-pregnént is tartalmaz. Híg metanolos sósavval szobahőf okon kezelve ezt a nyers terméket, tiszta 16-'metilén-17a-acetoxi-19-nor-progeszteront kapunk. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 1 g 3/?-acetoxiJlt6-metilén-17a-[hidroxi-! 5-pregnén^20-onr49-karbonsavat 10 ml absz. éterben oldunk és az oldathoz éteres diazometán-oldatot adunk. Az elegyet szobahőtfokon 1 óra hosszat állni hagyjuk, majd leszűrjük és bepároljuk. Ily módon 0,95 g 3^-acetoxiJli6jmetilén-17a-hidroxi-5-ipregnén-2i0'-on«19-karbonsav-imetilésztert kapunk, amely éterből kristályosítva 194—195 C°-on olvad. , 430 mg 3/J-acetoxi-li6-metilén-'17a4iidroxi-5--pregnén^20-on-19-karbonsav-4m.etilésztert 10 ml ecetsavanhidrid, 18 ml jégecet és 0,3 g p-toluolszulfomsav^monohidrát hozzáadásával szobahőfokon 20 óra hosszat állni hagyjuk. Az elegyet azután jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük, mossuk és megszárítjuk. Izopropanol és víz 1 : 2 arányú elegyébői átkristályosítva 400 mg i3/í,!17ia-4Íiaeetoxi-!16jmetilén-5--pregnén-49-fcarbonsav-metilésztert kapunk, amely éterből kristályosítva 155—157 C°-on olvad. 3. példa: 350 mg 3,19,;2í0^trioxo-16-'metilén-4-pregnén-17«-olt 5 ml 3 n etanolos sósavoldattal éjjelen át forralunk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal, majd Vízzel mossuk, megszárítjuk és sziükagélen kromatograifäljuk. Az eluátum bepárlása és aceton 18 hozzáadása útján kapjuk a 16-metilén-r?a-hidroxi-19-nor-progeszteront, amely 234—236 C°-on olvad. 5 4. példa: 400 mg 10Mcián^l! 6Hmetilén-T7.a-aeetoxi-19-inor-progeszteront — amelyet 3il'9^2ú-4rioxo-lQ-metilén-4-pregnén-ll7a-ol részleges oximálása, 10 majd ecetsavanhidriddel p-toluolszulfonsav jelenlétében történő vízlehasítás és a 17-j hidroxicsoport egyidejű acetilezése útján állíthatunk elő — 5 ml benzolban oldunk, az oldathoz 2,5 • ml etilánglikolt és 20 mg p-toluolszul'fonsavat 15 adunk. Az elegyet éjjelen át forraljuk vízleválasztóval felszerelt visszafolyató hűtő alatt, maj'd néhány csepp piridint adunk hozzá és szárazra bepároljuk. A kapott nyers ketált 6 ml tetrahidrofurán és 6 ml absz. metanol ele-20 gyében oldjuk és az oldatot belecsepegtetjük 60 ml cseppfolyós ammóniába. Keverés közben 0,75 g lítiumot adunk fokozatosan, apró darabkákban hozzá, míg a fellépő kék színeződés tar-25 lósan meg nem marad. Ezután az elegyet tovább keverjük, míg a kék színeződés el nem tűnik. További 10 iml etanol hozzáadása után az oldatot vízfürdőn betöményítjük, a maradékot éterrel felvesszük és az ammónia teljes elűzéséig forraljuk. Ezután vízzel hígítjuk, a szerves 30 fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket etanolos sósavoldattal több óra hosszat forralva szabad 16-metilénJl7[cr-hidroxi-il9-nor-progesztero-nná alakítjuk át; ez a termék a szokásos módon 35 történő feldolgozás és acetonból való átkristályosítás után 234—23.6 C°-on olvad-5. példa: 40 370 mg 16^-metil-16a,17«-oxido-il9-nor-progeszteront 40 ml benzolban oldunk, az oldathoz 10 mg p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldatot vizes nátriumhidrogénkarbo-45 nátoldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, A kapott 16-metilén-17«-hidroxi^19-nor-progeszteront acetonból átkristályosítjuk; a termék 234—236 C°-on olvad; [o]25 D = = —©0° (kloroformban). 50 6. példa: a) 740 mg 3,3-etiléndioxi-16-metilén-17!ö-ace1>oxi^lfl.aOi-dioxo-S^pregnént 100 ml metanolban 55 oldunk és egy kétkamrás kvardhangerbeii 20 C° hőmérsékleten 4 órára egy 200 wattos Hanovia nagynyomású higany-ezüst-lámpa fényének tesszük ki. Az oldatot ezután 50 C° hőmérsékletre melegítjük, 15 percig hidrogénkloridot ve-60 zetünk be és további 45 percig forraljuk viszszafolyató hűtő alatt. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot metilaeetártal felvesszük, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, vízzel mossuk és vízmentes magnézium-65 szulfáton szárítjuk. Az oldószert elpárologtat» 9
