155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
19 juk, az olajszerű maradékot pedig aeetonnal eldörzsölve kristályosítjuk. Az így kapott 16-metilén-d7ía-<aoetoxi-19-nor-progeszteron 178—180 C°-on olvad. b) 0,2 g li6-metilénHl7!a-acetoxi^l9-nor^progeszteront 10 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,2 g káiliurrihidroxid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk és az elegyet nitrogén-légkörben 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után az oldatot 15%-o.s ecetsavvaj megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk A kloroformot elpárologtatjuk és a maradókot kloroform és aceton 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16^metilén-il7«-hidroxi-19-nor-progeszteront kapunk, amely 234— 236 C°-on olvad. 7. példa: 800 mg oly elegyet, amely kb. 20% 5a-bróm-1 e^metilén-pregrián-S/J-l la- diol-3 ,ä0-)dion^l 7--aeetát-H9-karbonsav-6,!l!9-laktonból és kb- 80% 16J metilén J 4^pregnén-6,/?,17ia-idiolJ3,!20-dion-17-aceíát-19jkarbonsavj 6,:l ! 9-laktonból áll i(„G" elegy), 120 ml jégecetben oldunk. Az oldathoz forralás és keverés közben, kis adagokban 16 g cinkport adunk. 15 perc múlva a forró oldatot leszűrjük és a jégecetet csökkentett nyomás alatt, 50 C° hőmérsékleten elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml kloroformban oldjuk, 50 ml 1,2 n metanolos sósavoldatot adunk hozzá és 15 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Ezután vizet adunk az elegyhez, a kloroformos réteget elkülönítjük, vízzel többször mossuk és bepároljuk. A kapott nyers terméket vékonyréteg^kromatográfiával tisztítjuk, majd acetonból átkristályosítjuk. Ily módon 380 mg 16-metilén-:17oc-aeetoxiJ19Hnor-progeszteront kapunk, amely 178—180 C°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyaga az alábbi módon állítható elő: 9,4 g 3^,17a-diaoetoxi^l6-metilén-5-^pregnéín-20-ont (op. 147 C°) 94 ml dioxánban oldunk és az oldathoz keverés közben 0,95 ml 70%-os perklórsav és 10,05 ml víz elegyét adjuk- Ezután 15 perc alatt ,3,8 g N-<brómaceta.midot adunk kis részletekben hozzá. 901 percig 20 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 5 C°-ra hűtjük le, 1%-os vizes nátriumtioszulfátoldatot és vizet adunk hozzá, éterrel többször extraháljuk, az egyesített éteres kivonatot semlegesre mossuk, vízmentes nátriumszullfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Ily módon 7,3 g Sa-foróm-iie-metilén~pregnán-H3;y?,;6/?, 17i(x-triol-20-on-i3,17-diacetátot kapunik, amely 172—173 C°-on olvad; [«]D =—120,5°. 20,4 g fenti brómhidrint 80 ml száraz piridinben oldunk. Az oldatba 0 C° hőmérsékleten, 5 perc alatt 3,8 g nitrozilkloridot vezetünk be. 10 perc múlva az oldatot 600 ml jeges vízbe öntjük, a maradékot rövid időn belül leszívatjuk és előbb vízzel, majd metanollal, végül éterrel mossuk. Ily módon 18,2, g 5a-brom-!l6-metilen-20 -pregnán-i3/9,i6^,:l 7a-triol-20-on-5, T7-diaeetát-6--Hnitritet kapunk, amely 160 C°-on bomlás közben olvad. 10 g fenti nitritet 750 ml toluolban oldunk és 5 kétkamrás kvarchengerben 75 percig egy 200 wattos Q i60O égő (Quarzlampengesellschaft, Hanau) fényének tesszük ki —20 C° hőmérsékleten. Ezután az oldatot 50 ml térfogatra pároljuk be és 10 óra hosszat 0 C°~on állni hagy-10 juk. A szokásos módon történő feldolgozás után 5 g 5a-bróm-Hl6-metilén-18-oximino-pregnán-3/ 3,6, / ő,17a-trioH20-onH3,17-diacetátot kapunk, amely aceton és petroléter elegyéből kristályosítva 102—163 C°-on bomlás közben olvad. 15 11,7 g fenti oximot 40 C° hőmérsékleten oldunk 2200 ml jégeoet és 45,0 ml víz elegyében. Ugyanezen a hőfokon keverés közben 11,7 g nátriumnitritet adunk hozzá, majd 20 perc múlva az elegyet 10 liter jeges vízbe öntjük. Az 20 elegyet 16 óra hosszat hagyjuk 0 C° hőmérsékleten állni, majd a levált terméket, amely kb. egyenlő arányban, 5a-bróim-il6-metilén-19,20-dioxo-pregnán-,3yS,0/?,17a-triol-3,17-diacetát-i6,!l0-laktolból és a megfelelő triaeetátból 25 (lafctol-iacetátból) áll, leszívatással elkülönítjük és foszforpentoxid felett szárítjuk. 12.3 g fenti elegyet 500 ml acetonban oldunk és az oldathoz 50 C° hőmérsékleten, keverés közben cseppenként hozzáadunk 4,1 ml vizes S0 kénsavas 8 n krómtrioxid oldatot. Az elegyet még 3 óra hosszat keverjük 50 C° hőmérsékleten, majd 100 ml metanolt adunk hozzá és 10 liter jeges vízbe öntjük. 16 órai állás után akapott 5a4>ró,m-íl6-metilén-pregnánJ 3/?,!6/?-l la. 35 -trioP2[0-on-19-ikarbonsav-3,17-idiacetát-'6,19-laktont leszívatjuk és megszárítjuk. 8,2 g nyers terméket kaptunk, amely 180'—200 C°-on bomlás közben olvad. A lakton éterből átkristályosított mintája 213—215 C°-on olvad bomlás köz-40 ben. 12.4 g nyers laktont 200 ml dioxánban oldunk, 20 ml 36%-os sósav és 80 ml víz elegyét adjuk hozzá, majd nitrogénlégkörben 1 óra hosszat hevítjük 100 C° hőimérsékleten. Ezután az olda-45 tot 2 liter jeges vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük és megszárítjuk. Ily módon 1,8 g 5a-bróm-il6-imetilén-pregnán^3;/5,i6 / ö, i 17ia-triol^20-on-!l9-kar!bonsav-l'7-aioetát45,19-liaktont kapunik, amely acetonból történő 50 átkristályosítás után 22,2 C°-on bomlás közben olvad. 1 g fenti módon kapott monoacetátot 200 ml acetonban oldunk és az oldathoz 25 C° hőmérsékleten keverés közben 1 ml fent említett 55 krómtrioxid oldatot adunk. Az elegyet még 15 percig keverjük, 1 ml metanolt adunk hozzá, majd 800 ml jeges vízbe öntjük. 4 órai állás után a kapott ,,G" elegyet leszívatjuk és megszárítjuk. Hozam 750 mg, op. 180—1250 C°. 60 8. példa: 148 mg li6-metilén-17!a-aeetoxi-,6./?4iidroxi-19--nor^pregnán-S.aO-diont 4 ml piridinben oldunk, 65 az oldathoz 0 C° hőmérsékleten 0,8 ml foszfor-10
