155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
155226 15 IS savanhidrid elegyével éjjelen át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegyet azután vízbe keverjük be, a képződött csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 2.00 g 3 ß-acetoxi- 10^-metil-16a, 17ia-oxido-5-pr egnén-20-ont kapunk, amely 180—182 C°-on olvad. 193 g fenti 3/5-acetátot 5 liter etilacetátban oldunk. Ezután az oldatba 30—40 C° hőmérsékleten hidrogénklorid-gázt vezetünk kb. 400 g súlygyarapodásig- Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk, majd kb. 1 liter térfogatra pároljuk be, lehűtjük és a képződött csapadékot leszívatjuk. 176 g 3/í-acetoxi-16-metüén-17iaHhidroxi-5-pregnén-20-ont kapunk, amely etilacetátból átkristályosítva 205—Í207 C°-on olvad. 77 ,'3 g 3^-iaicetoxi^l6-metilén^l7a-hidroxi-5--pregnén^20-ont 400 ml dioxánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz előbb 50 ml 0,28 mólos perklórsavoldatot, azután 5—15 C° hőmérsékleten, keverés közben 69 g N^brómacetamidot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük 10— 15 C° hőmérsékleten, bekeverjük 10i%-os vizes nátriumszullfitoldatba és éjjelen át 0 C°-on állni hagyjuk. A képződött csapadékot leszívatjuk, a nedves terméket kloroformban oldjuk, vízzel semlegesre mossuk, az oldatot bepároljuk és a maradékot éterből átkristályosítjuk. Ily módon 73 g 3/í-acetoxi-öla-bróm-6/?-hidroxi-16/3-bró'mmetil-16a,17a^oxido-pregnány-l 20-ont kapunk, amely 161 C°-on bomlás közén olvad. 180 g 3i/?-aoetoxi4J«-bróm^8/í-íhidroxi-l'6/?-brómmetilJ 16a,17a-oxido-pregnán-2ű-ont 800 ml száraz piridinben szobahőmérsékleten oldunk-Az oldatot 0—5 C°-ra hűtjük le és ezen a hőfokon, keverés közben, nitrogén-légkörben kb. 21 g nitrozil-kloridot vezetünk be, megmaradó kék színeződés fellépéséig. Ezután az elegyet jeges vízbe keverjük be, a képződő csapadékot leszívatjuk és jeges vízzel mossuk. A maradékot metanollal mossuk és megszárítjuk. Ily módon 180 g S/J-acetoxi-öa-bróm-e/J-nitrito-lö/í-brómmetil- lißa,ll 7a-oxido-pregnán-;20-ont kapunk, amely 146—152 C°-o.n bomlás közben olvad. 15 g 3/^acetoxi-5a-brőm-6/?-nitrito-16/^bróimmetil-16a,17«-oxido-pregnán-20-ont 250 ml toluolban oldunk és az oldatot —20 C° hőmérsékleten, nitrogén-légkörben 1 1/2, óra hosszat besugározzuk egy nagynyomású higanylámpa fényével. Az oldatot azután éjjelen át 0 C° hőmérsékleten állni hagyjuk, a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, toluollal és petroléterrel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 45% és 55% közötti hozammal kapjuk a 3/3--lacetoxi-iSia-brám-e^-lhidroxi-íie^-brómmetil-16a,l 7«-oxido^li9-t>ximino-pregnán-20; -ont, amely 192 C°-on bomlás 1 őzben olvad. 5,91 g 3/?-acetoxi-5a-bróm-i6y8-hi'droxi-íl6i/?-brómmetil-lléa^l7«-oxido-l!9-oximino-pregnán^20-ont 40 C° hőmérsékleten 1 liter jégecetben oldunk, az oldatihoz 200 ml vizet, majd több kisebb adagban 5,01 g nátriumnitritet adunk hozzá- Az elegyet 40 C° hőmérsékleten 8 percig keverjük, majd bekeverjük jeges vízbe és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridot elpárologtatva, maradékként 5,6 g 3y?-acetoxi-5a-brÓ!m-6/?-jhidroxi-16/3-brómmetil-ili6ia,17ia-oxido-10-oxo-pregnán-20-on-6,19-hemiacetált kapunk, amely 167—170 C°-on olvad. A kapott nyers hemiacetált 350 ml acetonban oldjuk és az oldathoz szobahőmérsékleten, nitrogén-légkörben 3 g krómtrioxidot adunk. 4 perces keverés után 300 ml 50%-os metanolt adunk hozzá, az elegyet bekeverjük jeges vízbe és éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatból 3,74 g S'/J-acetoxi-Sia-bróan-ieyS-hidroxi-lö^-brómmetil-Hl6cí,17o^oxido-pregnánh-20-on-)19-karbonsav-i6,lí9-laktont nyerünk ki, amely 210—212 C°-on olvad. 5,74 g fenti módon kapott laktont szobahőfokon 500 ml jégecetben oldunk, 100 g cinkport adunk hozzá és 5 percig forraljuk az elegyet. Ezután 3 liter jeges vízbe öntjük, leszűrjük, forró jégecettel utánamosunk és a szűredéket kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos kivonatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk, A maradékot acetonból átkristályosítjuk; ily módon 3,36 g 3/?-acetoxi-Jie^metilén-Jlía-lhidroxi-S-pregnén^O-onHlS-fcarbonsavat kapunk, amely éter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 239—240 C°-on olvad-4,16 g 3/?-aicetoxHl6-imetilén-17ar-!hidroxi-5--pregnén^O-on-lO-karbonsayat 200 ml metanolban oldunk és nitrogén-légkörben történő forralás közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 4 g káliumhidroxid 8 ml víz és 80 ml metanol elegyével készített oldatát. Az elegyet még további 70 percig forraljuk, majd lehűtjük, 50%-os ecetsavval megsaVanyítjuk, bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, leszívatjuk és megszárítjuk. Ily módon 2,45 g 3/?,!7íOHdihidroxi-l; 6-^metilén-5-pregnénJ 20-on-19-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja 262—264 C°. 2. példa: a) 263 mg 3/?,17iar-diaeetoxi-16-;metilén-5-pregnén*20'-on^l9-karbonsav-metilésztert 12 ml metanolban oldunk és az oldathoz jéghűtés közben eseppenként hozzáadunk 0,5 ml ecetsavkloridot. Az elegyet szobahőfokon 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd bepároljuk, a maradékot vízbe öntjük, a képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Ily módon 3^-hidroxi-16-metüén-17a-acetoxw5-pregnén-20-on-l! 9-ika:rbonsav-metilésztert kapunk, amely 112—114 C°-on olvad. b) 100 mg 3/?-hidroxi-16-metilén~17a-acetoxi-5-pregnén-H20-on^l 9-karbonsav-meti'lésztert 30 ml absz. acetonban oldunk, az oldatot 0 C° hőmérsékletre hűtjük le és nitrogén-légkörben cseppenkint hozzáadunk 0,1 ml krómsavoldatot 10 perc múlva az elegyet részlegesen bepároljuk, a maradékot jeges vízbe öntjük és a képződött csapadékot leszívatással elkülönítjük, majd megszárítjuk. 100 mg olajos 16-metilén^r7:a-acetoxi-5-pregnén^3,20L-dion-19-karbonsav-metilésztert kapunk. 10 15 20 25 30 55 40 45 50 55 60 8
