155226. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-metilén-19-nor-progeszteron-származékok előállítására
155226 13 14 lefolytatott reduktív dekarboxilezés útján keletkezik a 16-dehidro-19-nor-progeszteron. Az (V) általános képletű vegyületek szintén a fentemlített 5a-4halogén-ll6-metilén-pregnán-3#6,(M7a-teiol^0-on^yl7-diacetátbál állíthatók elő. A megfelelő 6-nitrit besugárzása útján a e^hidroxi-lO-oximino-vegyületet kapjuk, amelyet a fent leírt reakció-sorozathoz hasonló módon a 6,19-laktolon keresztül 6,19-laktonná alakítunk át. A 34ielyzetű acetoxi-csoportot dioxánnal sósavval elszappanosítjuk, majd a kapott 5a-!halogénHl6-metilén-pregnán-3/J,6/?-l 7«-triol-!20-on-!l19-karbonsav-il7-acetát-6, í 19-laktont krómtrioxiddal és kénsavval oxidáljuk, így az 5a-nalogén-16-metilén-pregnán- és 18-metilén-4-preginánM6/?,17a:-diolM3,20-dion-19-karbonsav-17-acetát-J6,19-laktonok elegyéhez jutunk, ezt vagy a szokásos módon, pl. kromatográfiai úton szétválasztjuk, vagy előnyösebben közvetlenül alávetjük, a redukáló dekarboxilezésnek. A 17--acetátok elszappanosítása útján a megfelelő 17a-hidroxi-vegyületekhez jutunk. A (VI) általános képletű kiindulóanyagokat 6/?-hidroxi-l 6yö-.metil-!l 6oc,! 7a-oxido-progeszt eronból állíthatjuk elő; ez utóbb említett vegyülethez a li6/?Hmetü^l6a-oxido-iprogeszteron mikrobiológiai 6/?-hidroxilezése utján vagy a 16/3--metil-löajWa-oxido-SHptregnen-ß/i-oPäO-onbol kiindulva juthatunk. A 6/?-Mdroxi-16/5-metil-16a,17a-oxido-progeszteron platinaoxid jelenlétében történő katalitikus hidrogénezése útján 6/í-hidroxiJ16lyS-meti ! l-ili6a,il7ai-oxido-!5a,-pregnán-3,20^diont kapunk, ennek 6-nitritjéből a fentebb leírt módon nyerjük a 6/?-hidroxHl9-oxi~ mino-vegyületet, amely nátriumndtrittel és sósavval a 3,19,20-trioxo-16-metilén^5a-pregnán-6/ 5,17a-diolJ6,!l9-laktollá alakítható át. Ebből krómtrioxiddal és kénsavval történő oxidáció a 6,'19-laktont adja, amelyet alkálival elszappanosítva dekarboxilezzük, 16-metilén^l9-nor-5«-pregnán-i6/J,il7a-idiol-3,20^dion képződése közben. Az észterezett vagy éterezett hidroxifcsoportokiat tartalmazó (III), (V) és (VI) általános képletű kiindulóanyagdk vagy a fent leírttal analóg módon, vagy pedig a megfelelő hidroxivegyületek éterezése ill. észterezése útján állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket a szokásos gyógyszer-vivőanyagok, kai elegyítve és adott esetben további hatóanyagokkal, pl. más szteroidokkal is kombinálva, főként orális beadásra szolgáló készítmények alakjában alkalmazhatjuk ember- és állatgyógyászati célokra. Vivőanyagokként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek tekintetbe, amelyek enterális, parenterális vagy helyi alkalmazás céljaira megfelelnek és a hatóanyagokkal nem lépnek reakcióba; az ilyen anyagok példáiként a víz, növényi olajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, sztearin és koleszterin említhetők. Parenterális alkalmazás céljaira oldatok, különösen olajos vagy vizes oldatok, valamint szuszpenziók vagy emulziók alkalmazhatók. Enterális beadás céljaira tabletták vagy drazsék, helyi alkalmazás céljaira kenőcsök vagy krémek készíthetők; e készítmények adott esetben sterilizálhatok és segédanyagok, mint tartósító-, stabilizáló- vagy nedvesítőszerek, valamint az ozmózisos nyomás befolyásolására alkalmas sókat vagy toimpítószereket is alkalmazhatnak. A készítményeket előnyösen: kb. 0,3 mg és 200 mg közötti hatóanyagmennyiséget tartalmazó adagolási egységekben alkalmazhatjuk-A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: a) 300 mg 3'/3,17a-dihidroxi-16-metilén-5-pregnén-20^on-ílQ-karbonsavat 100 ml absz. acetonban oldunk és nitrogén-légkörben, 0 C° és 4 C° közötti hőmérsékleten cseppenkint hozzáadunk 0,56 ml oly krómsavoldatot, amelyet 27 g krómtrioxid és 23 ml kénsav vízzel 100 ml térfogatra való feltöltése útján állítottunk elő. Ezután az elegyet 1/2 óra hosszat keverjük 2—4 C° hőmérsékleten, majd az aceton t eltávolítjuk, a maradékot jeges vízzel elegyítjük és a szerves fázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonat bepárlása útján kapott 300 mg maradékot 25 ml metanolban oldjuk, majd 8,3 ml jeges víz és 218 mg Girard-reagens EH hozzáadásával 1 1/2 óra hosszat forraljuk. Az elegyet azután nátriumkarbonátot tartalmazó jeges vízbe öntjük és a nem-ketonos anyagokat éterrel extraháljuk. A vizes fázist azután sósavval megsávanyítjuk, éjjelen át állni hagyjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük és az étert elpárologtatjuk; maradékként , 110 mg gyantaszerű terméket kapunk, amelyből kromatográfiai úton 60 mg 16-inetilén-'17a-hidroxi-19-nor-progeszteront kapunk, op. 234—235 C°. b) 328 mg 16-metilén~17awhidroxi-19-nor-<progeszteront 10 ml ecetsavanhidrid, 20 ml jégecet és 0,2 g p-toluolszulífonsav elegyével szo'bahőfokon 20 óra hosszat állni hagyunk. A szokásos módon történő feldolgozás útján 16-metilén-17a_: -acetoxi-19-nor-progeszteront kapunk, amely metanolból kristályosítva 178—180 C°-on olvad. c) 65,6 mg 16-metilén-17a-hidroxi-19-nor-progeszteront 1 ml dimetillformamidban oldunk és 0,2 g frissen lecsapott ezüstoxidot, 0,2 g nátriumszulfátot és 2 ml etüjodidot adunk hozzá. Ezután az elegyet 48 óra hosszat sötétben keverjük 20 C° hőmérsékleten. Szűrés után az oldószert csökkentett nyomás alatt messzemenően eltávolítjuk és a maradékot éterben felvesszük. A szokásos imódon történő feldolgozás után a kapott 16-metilén-l 7«-etoxi-l 9-nor-progeszteront acetonból átkristályosítjuk; a termék 146— 147 C°-on olvad. A fenti eljárás során felhasználásra kerülő kiindulóanyag az alábbi módon állítható elő: 200 g .3^-hidroxi-!16/3-metil-Jl6a,17«-oxido-5--pregnén^20-ont 750 ml piridin és 750 ml ecet-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
